КОРРЕКЦИЯ ГЛАВНЫХ ОСЛОЖНЕНИЙ ХПН

Эффективное удаление диализом уремических токсинов является абсолютно необходимым, но недостаточным условием благополуч¬ной жизни диализного пациента. Коррекция основных уремических синдромов, хотя и основывается на очищении организма от вредных веществ, требует для каждого из синдромов специфического лечения, часто независимого от очищения:

Одним только диализом нельзя компенсировать утрату многочисленных функций почки. К этим синдромам относятся:

/ Белково-энергетическая недостаточность

Главная функция гемоглобина - переносить кислород из легких к тканям. Недостаток гемоглобина в крови при почечной недостаточ¬ности проявляется в нарушении работы многих систем и органов, поскольку они недополучают кислорода. Внешне это проявляется не очень специфическими симптомами, но определенно мешает жить человеку, особенно, если у него есть сопутствующая патология:

/ плохой сон (трудно заснуть, сложно проснуться, дневная сон¬ливость)

/ трудности в коррекции артериального давления S ухудшение течения стенокардии

/ учащение инфекционных заболеваний Симптомы эти возникают не все не у всех, но даже если анемия внешне никак не проявляется, она постепенно подтачивает силы орга¬низма. Ткани «кричат» о недостатке кислорода, и сердце, стараясь его компенсировать, усиленно перекачивает кровь. Развивается так назы¬ваемая гипертрофия - увеличивается масса мышц сердца, как любых других постоянно работающих мышц. Казалось бы, что в этом плохо¬го? Но беда в том, что кровоснабжение самой мышцы сердца не рас¬тет с такой же скоростью. Напротив, из-за атеросклероза нередко оно даже ухудшается: появляется стенокардия и риск инфаркта миокарда, а также тяжелых нарушений ритма. Да и сосуды на повышенное дав¬ление в них реагируют неблагоприятной перестройкой, на измененной стенке сосуда быстрее развиваются атеросклеротические бляшки. Поэтому анемия, безусловно, требует коррекции у ВСЕХ пациентов с ХБП. Если в первые десятилетия существования диализа почти неизбеж¬ными были переливания крови, то сейчас этой непростой и небезопас¬ной процедуре нет места в лечении анемии у пациентов с ХБП (если не считать острых кровопотерь при операциях, кровотечений из фистулы, язвы и т. п. - что также нужно сократить до минимума).

Многочисленными исследованиями было установлено, что целевым значением гемоглобина у пациентов с ХБП являет¬ся диапазон 110-120 г/л: ниже - развиваются осложнения анемии, выше - кровь становится слишком густой для пациента с ХБП, плохо протекает по измененным сосудам, что также приводит к ише-мическим (=связанным с нарушением кровоснабжения) страданиям органов и тканей.

Для диализного отделения в целом показателем качества работы считается доля пациентов, попадающих в этот диапазон (не менее 85%). Но что Вам до всего отделения? У ВАС гемоглобин должен быть поближе к 120 г/л.

Сказанное не означает, что если у Вас гемоглобин без активного лечения и так выше 120 г/л, то его нужно снижать. Скорее всего - нет (если он не запредельно высокий, что иногда бывает у пациентов с сердечной недостаточностью). К сожалению, без специального лече¬ния гемоглобин чаще бывает ниже целевой величины.

Как уже говорилось в разделе о почечных функциях, одной из глав¬ных причин анемии у пациентов с ХБП является недостаток эритропо-этина - гормона, который стимулирует созревание красных кровяных клеток - эритроцитов, несущих в себе кислород тканям. Эритропоэтин продуцируется почти исключительно почками, и когда функционирую¬щей почечной ткани почти не остается, единственным выходом стано¬вится - вводить эритропоэтин извне.

Эритропоэтин - белковый гормон, и производить его (по крайней мере, на современном этапе) могут только живые клетки. Для этого методами генной инженерии в клетку встраивается ген человеческого эритропоэтина, и она по этой «инструкции по сборке белка» начинает производить требуемые белковые молекулы.

Ген - длинная цепочка нуклеиновых кислот; в ней, как в матрице, записана последовательность аминокислот, из которых надо собрать белковую молекулу, по очереди прикрепляя одну за другой к растущей цепи. В молекуле эритропоэтина, например, 165 последовательно со¬единенных аминокислот. Впервые в качестве лекарственного препарата эритропоэтин по¬явился в 1989 году. Разработчики, вложив в его создание большие средства, естественно, запатентовали способ производства. Запатентовать сам гормон было невозможно, авторские права на него принадлежат более высокой инстанции, чем бренные человеческие организации. Поэтому другие крупные фармакологические компании разработали альтернативные способы производства эритропоэтина; наряду с первым, названным эритропоэтином альфа (ЭПО-а), появил¬ся второй - эритропоэтин бета (ЭПО-р), третий - эритропоэтин омега (ЭПО-со), затем - эритропоэтин дельта (ЭПО-5). Сам гормон во всех случаях - один и тот же, поскольку создан по единой матрице - гену; различия - в способах производства и в составе и виде конкретной лекарственной формы.

Пока действовали патенты, крупнейшие фирмы-производители обеспечивали безусловное качество своего продукта, но сроки патен¬тной защиты истекают, и теперь, пользуясь известной технологией, производить эритропоэтин могут многие, к сожалению и не очень надежные фирмы. Все-таки, технология остается очень сложной и ответственной.

Поэтому, не все эритропоэтины одинаковы.

И если раньше это относилось, в основном, к ограничению способа введения (ЭПО-а можно было вводить только внутривенно - сейчас и это ограничение для оригинального препарата Эпрекс снято), то теперь можно встретиться с препаратами неизвестного (а точнее - скры¬ваемого) происхождения с непостоянной активностью. Это - крайне неблагоприятный фактор, поскольку доза эритропоэтина должна тщательно подбираться:

/ и недостаточная коррекция анемии нежелательна,

/ и слишком высокий гемоглобин опасен; Более того, в специальных исследованиях показано, что сами колебания гемоглобина - еще хуже, чем просто недостаточно высокий его уровень.

Мы уверены, что Ваши врачи прилагают все усилия, чтобы обеспечить постоянство хорошего уровня гемоглобина, но этот вопрос настолько важен, что будет полезным, чтобы и Вы его хорошо понимали. В Северо-Западном регионе мы уже десять лет наряду с импортными препаратами Рекормон и Эпрекс пользуемся эритропоэтином Санкт-Петербургского производства - Эпокрином (Государственный научно-исследовательский институт особо чистых биопрепаратов совместно с ЗАО «ФармФирма «Сотекс»). Стабильность его эффекта проверена годами. Хотя прямых сопоставлений с другими препаратами мы и не проводили, но в разные годы (по организационным причинам) пользовались различными препаратами. И дозы, требующиеся для достижения определенных уровней гемоглобина, были, в принципе, одинаковыми. Это и неудивительно: ведь именно в единицах действия дозируется весь эритропоэтин (кроме препаратов длительного действия - смотри ниже). В 2008 году те же производители разработали препарат эритропоэтина Эральфон в готовых к применению шприцах. Это, несомненно, качественный российский препарат в удобной современной форме выпуска.

Как и любой белковый препарат, эритропоэтин требует хранения в хо¬лодильнике. Препарат не пострадает в течение 1-2 часов, необходимых для того, чтобы перевезти его из аптеки или между домом и диализным центром (в зависимости от того, как организовано снабжение эритро-поэтином в Вашем регионе). Лучше, однако, перевезти его, вложив упаковки с препаратом и контейнер со льдом (можно просто небольшую пластиковую бутылкой со льдом) в один полиэтиленовый пакет: этого будет достаточно, чтобы на время перевозки препарат не нагрелся.

Важно подчеркнуть, что замораживать препарат нельзя ни в коем случае.

Эритропоэтин стимулирует к созреванию будущие эритроциты столько времени, сколько находится в крови и в местах обитания клеток-предшественников эритроцитов (в костном мозге). Оказалось, что длительность его действия зависит от числа присоединившихся к белковой молекуле эритропоэтина дополнительных молекул углеводов. Если их число увеличить, длительность действия существенно возрастет, и вводить препарат придется не три раза в неделю, а один раз в неделю или раз в две недели.

Такие препарат уже доступны в России. Первым был Аранесп. Дозируется он в отличие от обычных эритропоэтинов в микрограммах; считается, что 1 микрограмм соответствует 200 Международным Единицам (МЕ) или чуть больше, то есть привычной дозе в 2000 МЕ соответствует 10 мкг. К сожалению, пока (на осень 2008 года) этот препарат дороже привычных импортных оригинальных препаратов эритропоэтина в экви¬валентных дозах в полтора-два раза (в США, правда - только на 39%), а нашего старого знакомого Эпокрина - в четыре-пять раз. Преимуществом же нового препарата называют только удобство введения (меньше кратность). Правда, введенный раз в две недели препарат «отозвать» назад нельзя, и длительным может быть не только позитивный эффект в виде достигнутого уровня гемоглобина, но и избыточный уровень или скорость нарастания гемоглобина, что связывают с возможным утяже¬лением артериальной гипертензии.

Еще дольше действует другой препарат эритропоэтина - Мирцера, который уверенно можно вводить раз в месяц (благодаря тому, что к молекулам эритропоэтина присоединены еще более крупные молекулы). Возможно, таким путем удастся увеличить стабильность достигнутого уровня гемоглобина. Такой способ введения удобен для паци¬ентов с ХБП до диализа и на перитонеальном диализе, которые посещают диализный центр значительно реже гемодиализных пациентов. В фазу коррекции анемии Мирцеру можно вводить раз в две недели до достижения целевого уровня гемоглобина, после чего месячная доза складывается в одну инъекцию. Мирцеру можно хранить в течение месяца при комнатной температуре. Стоимость лечения Мирцерой (в ценах осени 2008 года) даже несколько ниже, чем при использовании привычных импортных препаратов.

Перед началом лечения Ваш врач должен услышать от Вас все, что Вам известно о имеющихся или бывших у Вас:

всех аллергических реакциях на медикаменты

перенесенных нарушениях мозгового кровообращения (инсультах)

У женщин, у которых ранее прекратились месячные, они могут начаться вновь; оцените потребность в контрацепции. Хоть и очень редко, диализные пациентки решаются в отдельных случаях выносить беременность. Нет доказательств безопасности вводимого эритропо-этина для плода; следует отказаться от его применения.

Как правило, у гемодиализных пациентов эритропоэтин вводится внутривенно или подкожно на очередном сеансе диализа. Пациенты на перитонеальном диализе, посещающие диализный центр значительно реже, вводят препарат самостоятельно (или с помощью окружающих) дома. Разумеется, и гемодиализные пациенты могут вводить эритропоэтин дома, если им это удобнее (из-за хранения препарата и по другим причинам).

Для подкожного введе¬ния можно избрать переднюю поверхность бедра, живот, предплечье. При уколах в живот не используйте зону поясного ремня. Каждую новую инъекцию делайте в новое место для уменьшения раздражения.

Подкожная инъекция эритро- протрите избранное место поэтина спиртом. Мягко соберите кожу в складку и введите иглу под углом 40-45° к поверхности кожи. После полного введения иглы отпустите складку и обратным потягиванием поршня убедитесь, что игла не попала в кровеносный сосуд (в шприце в этом случае появится кровь - следует провести укол в другое место). Полностью введите поршень в шприц. Удалите иглу и прижмите на несколько секунд к месту инъекции ватный (марлевый) шарик со спиртом. Для защиты окружающих от возможных инфекций при случайном уколе использованной иглой выбрасывайте иглы только в плотной упаковке, желательно - после дезинфекции в хлорсодержащих растворах.

Используйте шприцы и иглы только однократно.

Если Вы не уверены в правильности выполнения инъекций, посоветуйтесь с Вашим врачом.

В результате лечения уровень гемоглобина может начать довольно быстро подниматься, а кровь становиться существенно более густой за счет увеличения числа эритроцитов. В связи с этим редко могут развиваться осложнения терапии, о которых Вы должны хорошо знать, поскольку все это может происходить вне диализного центра: О возможно повышение артериального давления: тщательно следите за ним и ни в коем случае не пропускайте прием гипотензивных препаратов; сообщайте Вашему врачу об изменениях в артериаль¬ном давлении;

О старайтесь не управлять автомобилем (или другими ответственными механизмами) в начале лечения эритропоэтином: крайне редко возможно развитие судорог;

О у пациентов со стенокардией (или скрытой коронарной недостаточностью) из-за сгущения крови может повыситься вероятность развития приступов;

О существенное сгущение крови может привести к нарушению мозго¬вого кровообращения (инсульту);

О сгущение крови может привести к повышению шансов тромбиро-вания сосудистого доступа (фистула, сосудистый протез); чаще слушайте свою фистулу в начале терапии эритропоэтином или при изменении его дозы.

В начале терапии эритропоэтином и при изменении его дозировки требуется выполнять контроль уровня гемоглобина еженедельно для предотвращения его увеличения до нежелательных уровней. Сущес¬твует несколько незначительно различающихся между собой схем подбора дозы эритропоэтина. Суть их состоит в том, что дозу увеличивают или уменьшают в случае слишком медленного или слишком быстрого подъема уровня гемоглобина. При достижении целевого уровня гемоглобина (110-120 г/л) сохраняют поддерживающую дозу на постоянное лечение, пока изменившиеся внешние или внутренние факторы не потребуют коррекции дозы.

Среди осложнений, не связанных с результатом лечения (то есть, с увеличением гемоглобина), называют аллергические реакции (очень редкие у препаратов высокого качества) и раздражения в месте подкожного введения. Какие меры следует принять в этих случаях, решит Ваш врач. В нашем арсенале скоро появятся и другие сти¬мулирующие увеличение гемоглобина препараты, не являющиеся эритропоэтинами.

Гемоглобин, несущий на себе кислород к тканям, состоит из глобина - крупного белка и гема - молекулы, к которой, собственно, и присоединяется кислород. Гем несет в себе атомы железа - ключевого вещества для транспорта кислорода. Дефицит железа в организме делает построение полноценного эритроцита невозможным: можно сколько угодно подгонять созревание эритроцитов эритропоэтином, но если для них не хватит железа, все усилия будут напрасными.

В организме постоянно происходит круговорот железа: из гемоглобина отживших свой срок эритроцитов железо попадает в запасное хранилище - в крупные молекулы ферритина, а оттуда - вновь исполь¬зуется для построения новых эритроцитов. К сожалению, из этого круговорота часть железа теряется: с небольшими кровопотерями, в том числе, с месячными у женщин, со слущивающимися клетками кожи и кишечника в процессе их обновления и т. д. У здорового человека эти потери восполняются с полноценным питанием, и запасы железа в организме не истощаются. У пациента с ХПН поступление железа из кишечника снижено из-за уремического повреждения кишечной стенки и ухудшения всасывания, возможного дефицита витамина В12, сниженного аппетита, неполноценного рациона. Кровопотери, напро¬тив, повышены, это:

О небольшие, но регулярные потери крови, не возвращенной из диализатора,

О небольшие кровотечения (носовые и т. д.),

О кровопотери при удалении фистульных игл,

О возможные повышенные кровопотери с месячными

О частые заборы крови на различные анализы (не всегда необходимые).

В результате у многих диализных пациентов существует дефицит железа. Поскольку хранится доступное кроветворению железо в фер-ритине, именно его содержание в крови отражает размеры запасов. Уровень ферритина в крови диализного пациента должен быть не меньше 100 мкг/л. Железо сыворотки в биохимическом анализе крови ни в какой мере не отражает этих запасов, и не должно использоваться для оценки.

Для большинства гемодиализных пациентов достичь хороших запа¬сов железа приемом таблетированных препаратов железа не удается из-за плохого всасывания или плохой переносимости. Поскольку же¬лезо в свободном виде - довольно токсичный продукт, для внутривен¬ного введения разработаны препараты, в которых железо «посажено» на крупные углеводные молекулы, чем-то схожие с ферритином - естественным носителем железа в организме. Эти препараты дороги, но жизненно необходимы, поэтому должны входить в систему социальной помощи (Дополнительного Лекарственного Обеспечения - ДЛО - по льготным рецептам, или ими должен располагать диализный центр). В 2008 году доступными в России внутривенными препаратами железа являются Венофер и Космофер. Как правило, гемодиализным пациентам достаточно получать железо в среднем из расчета 50 мг в неделю (обычно ампула содержит 100 мг), то есть можно вводить по 1 ампуле через неделю, или две - раз в месяц. Несмотря на хорошую переносимость этих препаратов железа, допускающих медленное струйное введение, лучше их вводить капельно за 10-15 минут. Пациенты на перитонеальном диализе, как правило, нуждаются в меньших дозах - около 100 мг в месяц. Эти дозировки являются ориентировочными, главный критерий назначения препаратов железа - уровень феррити-на (должен быть больше 100 мкг/л) и/или насыщения трансферрина (целевое значение 20-50%). Трансферрин - белок, который переносит железо от места хранения запасов непосредственно к месту строительства эритроцитов (в костный мозг), поэтому его насыщение (железом) - хороший показатель доступности железа для кроветворения.

Уровни ферритина (и/или трансферрина) нужно знать еще и потому, что избыточное введение железа может привести к его токсическим эффектам. Терапию железом следует останавливать при уровне фер-ритина более 500 мкг/мл (насыщения трансферрина - более 50%). Напротив, у пациентов со значительным дефицитом железа может понадобиться целый курс капельных введений до 1000 мг (10 ампул); не стоит вводить за один раз более 200 мг железа. Таким образом, уровень ферритина (и/или насыщения трансферрина) следует контролировать не реже 1 раза в квартал.

Терапию железом лучше бы не проводить во время инфекционных заболеваний. Во-первых, уровень ферритина в крови в этот период может отражать не запасы железа, а воспалительную реакцию; и неясно, сколько вводить железа. А во-вторых, некоторым микроорга¬низмам для роста тоже очень нужно железо, и внутривенным его вве¬дением мы окажем бактериям (но не пациенту) очень большую услугу. Поэтому курсы терапии внутривенным железом лучше проводить вне острых или обострения хронических инфекционно-воспалительных заболеваний.

Другие причины неэффективности терапии эритропоэтином Дефицитом железа не исчерпывается перечень состояний, когда лечение эритропоэтином может не принести желаемого увеличения гемоглобина.

Гемоглобин - это белок, и если пациент пребывает в дефиците белкового питания, для производства нового белка может просто не хватить строительного материала - аминокислот, из которых строятся все белки, и получить которые человек может только с полноценным белковым питанием.

Дезорганизующим воздействием как на строительство белка, так и на созревание эритроцитов (как, впрочем, и на многие другие процес¬сы) действует воспаление. Хроническая почечная недостаточность, к сожалению, это всегда воспалительное состояние, и этому есть много причин, которые нельзя полностью устранить. Однако снизить выра¬женность воспалительных реакций можно, исключив провоцирующие факторы. Часть из них стараются устранить врачи Вашего диализного центра, О стремясь к максимальной чистоте диализирующего раствора, О выбирая более биосовместимые диализаторы и магистрали, О борясь вместе с Вами с хроническими инфекциями. Но Ваше содействие тоже необходимо:

О безусловно, курение вызывает воспаление в дыхательных путях и поддерживает инфекцию

О старайтесь не простужаться и не допускать обострения хронических заболеваний

О одним из мест, где кроется хроническая инфекция, являются больные зубы, и вылечены они должны быть у Вас лучше, чем у здоровых людей.

Обратите внимание, что в ходе лечения зубов возможны кровотечения, которые будет сложно остановить, если ге¬парин, введенный в ходе диализа, еще не исчез из крови; низкомолекулярные гепарины (Клексан, Фраксипарин, Фрагмин) дольше сохраняют свое действие. Следует лечить зубы в междиализный день и лучше - в лечебном учреждении, где расположен диализный центр. Общий контроль за выраженностью воспалительного состояния осуществляется по уровню С-реактивного белка в крови, он должен определяться ежемесячно и находиться в пределах нормы (до 5 мг/л), и чем меньше - тем лучше.

Недостаточная доза диализа, оставляя обмен веществ в состоянии высокой уремии, может помешать любым функциям организма, в том числе, и кроветворению; накапливается целый ряд ингибиторов (=«угнетателей») кроветворения. Некоторые из них - вещества с достаточно большой молекулярной массой, которые выводятся лучше высокопоточными диализаторами. Следует только помнить, что при недостаточно высокой чистоте диализирующего раствора через высокопоточный диализатор в кровь могут попадать продукты жизнедеятельности микробов (эндотоксины), которые спровоцируют воспалительные реакции; в результате эффект от использования вы¬сокопоточных диализаторов будет только негативным. По-видимому, высокопоточные диализаторы не должны использоваться без регулярного контроля чистоты воды и диализирующего раствора (по LAL-тес-ту) и без установки дополнительного фильтра воды в гемодиализном аппарате. Кровопотери, небольшие и незаметные, но регулярные могут ме¬шать достигнуть желаемого гемоглобина, несмотря на высокие дозы эритропоэтина. Такими кровопотерями могут быть: