Сахарный диабет - Патогенез
В патогенезе сахарного диабета выделяют два основных звена:
- недостаточное производство инсулина эндокринными клетками поджелудочной железы;
- нарушение взаимодействия инсулина с клетками тканей организма как следствие изменения структуры или уменьшения количества специфических рецепторов для инсулина, изменения структуры самого инсулина или нарушения внутриклеточных механизмов передачи сигнала от рецепторов органеллам клетки.
Панкреатическая недостаточность
Первый тип нарушений характерен для диабета 1-го типа. Отправным моментом в развитии этого типа диабета является массивное разрушение эндокринных клеток поджелудочной железы и, как следствие, критическое снижение уровня инсулина в крови.
Массовая гибель эндокринных клеток поджелудочной железы может иметь место в случае вирусных инфекций, онкологических заболеваний, панкреатита, токсических поражений поджелудочной железы, стрессовых состояний, различных аутоиммунных заболеваний, при которых клетки иммунной системы вырабатывают антитела против β-клеток поджелудочной железы, разрушая их. Этот тип диабета, в подавляющем большинстве случаев, характерен для детей и лиц молодого возраста.
У человека это заболевание зачастую является генетически детерминированным и обусловленным дефектами ряда генов, расположенных в 6-й хромосоме. Эти дефекты формируют предрасположенность к аутоиммунной агрессии организма к клеткам поджелудочной железы и отрицательно сказываются на регенерационной способности β-клеток.
В основе аутоиммунного поражения клеток лежит их повреждение любыми цитотоксическими агентами. Данное поражение вызывает выделение аутоантигенов, которые стимулируют активность макрофагов и Т-киллеров, что в свою очередь, приводит к образованию и выделению в кровь интерлейкинов в концентрациях, оказывающих токсическое действие на клетки поджелудочной железы. Также клетки повреждаются находящимися в тканях железы макрофагами.
Также провоцирующими факторами могут являться длительная гипоксия клеток поджелудочной железы и высокоуглеводистая, богатая жирами и бедная белками диета, что приводит к снижению секреторной активности островковых клеток и в перспективе к их гибели. После начала массивной гибели клеток запускается механизм их аутоиммунного поражения.
Внепанкреатическая недостаточность
На возникновение гипергликемии при сахарном диабете 2 типа влияют три основных патофизиологических процесса:
• инсулинорезистентность периферических тканей (преимущественно за счет тканей печени и мышц, жировой ткани);
• нарушение секреции инсулина β-клетками поджелудочной железы;
• чрезмерная продукция глюкозы печенью.
При диабете 2-типа инсулин производится в нормальных или даже в повышенных количествах, однако нарушается механизм взаимодействия инсулина с клетками организма.
Патогенетически сахарный диабет 2 типа представляет собой гетерогенную группу нарушений обмена веществ, именно это и определяет его значительную клиническую неоднородность. В основе его патогенеза лежит инсулинорезистентность (снижение опосредованной инсулином утилизации глюкозы тканями), которая реализуется на фоне секреторной дисфункции бета-клеток. Таким образом, происходит нарушение баланса чувствительности к инсулину иинсулиновой секреции. Секреторная дисфункция бета-клеток заключается в замедлении «раннего» секреторного выброса инсулина в ответ на увеличение уровня глюкозы в крови. При этом 1-я (быстрая) фаза секреции, которая заключается в опорожнении везикул с накопленным инсулином, фактически отсутствует; 2-я (медленная) Фаза секреции осуществляется в ответ на стабилизирующуюся гипергликемию постоянно, в тоническом режиме, и, несмотря на избыточную секрецию инсулина, уровень гликемии на фоне инсулинорезистентности не нормализуется.
Следствием гиперинсулинемии является снижение чувствительности и числа инсулиновых рецепторов, а также подавление пострецепторных механизмов, опосредующих эффекты инсулина (инсулинорезистентность). Содержание основного транспортера глюкозы в мышечных и жировых клетках (GLUT-4) снижено на 40 % улиц с висцеральных ожирением и на 80 % - улиц с сахарным диабетом 2 типа. Вследствие инсулинорезистентности гепатоцитов и портальной гиперинсулинемией происходит гиперпродукция глюкозы печенью, и развивается гипергликемия натощак, которая выявляется у большинства пациентов с сахарным диабетом 2 типа, в том числе и на ранних этапах заболевания.
Сама по себе гипергликемия неблагоприятно влияет на характер и уровень секреторной активности бета-клеток (глюкозотоксичность). Длительно, на протяжении многих лет и десятилетий существующая гипергликемия в конечном счете приводит к истощению продукции инсулина бета-клетками и у пациента могут появиться некоторые симптомы дефицита инсулина - похудение, кетоз при сопутствующих инфекционных заболеваниях. Тем не менее, остаточная продукция инсулина, которой оказывается достаточно для предотвращения кетоацидоза, при сахарном диабете 2 типа практически всегда сохраняется.
Главной причиной инсулинрезистентности является нарушение функций мембранных рецепторов инсулина при ожирении — рецепторы становятся неспособными взаимодействовать с гормоном в силу изменения их структуры или количества. Также при некоторых видах диабета 2-го типа может нарушаться структура самого инсулина. Наряду с ожирением, пожилой возраст, вредные привычки, артериальная гипертония, хроническое переедание, малоподвижный образ жизни также являются факторами риска для сахарного диабета 2-го типа. В целом этот вид диабета наиболее часто поражает людей старше 40 лет.
Доказана генетическая предрасположенность к диабету 2-го типа, на что указывает 100% совпадение наличия заболевания у гомозиготных близнецов. При сахарном диабете 2 типа часто наблюдается нарушение циркадных ритмов синтеза инсулина и относительно длительное отсутствие морфологических изменений в тканях поджелудочной железы.
Инсулин – это главный, регулирующий обмен веществ в организме гормон. Место его действия – это такие важные органы, как печень, мышечная, жировая ткань.
Инсулин оказывает широкий спектр действия на организм. Наблюдается снижение процессов гликогенолиза (разрушение гликогена), глюконеогенеза (образования глюкозы из жиров и белков), кетоногенеза (образования в результате неполного расщепления жиров в организм вредных веществ – кетоновых тел). В жировой ткани он подавляет процессы липолиза (распада жиров), а в мышечной – распад белков.
Другие процессы, которые происходят под влиянием гормона инсулина, – это синтез гликогена и жирных кислот в печени, синтез глицерина в жировой ткани, усиление поглощения аминокислот и синтез белка и гликогена в мышцах. Инсулин усиливает поглощение глюкозы печенью, жировой и мышечной тканью, а также способствует нормализации минерального обмена в организме человека.
Содержание инсулина в крови здорового человека натощак составляет от 10 до 20 мкЕД/мл (0,4–0,8 нг/мл). Инсулин, выделяясь в кровь, попадает в печень. В печени задерживается до 50–60 % инсулина, который активно включается в процессы регуляции обмена веществ.
Секреция инсулина происходит под воздействием глюкозы. Возможно, что глюкоза оказывает серьезное влияние на секреторные островки поджелудочной железы, усиливает их функцию.
Кроме глюкозы, секрецию инсулина усиливают другие вещества. Они могут усиливать или угнетать образование инсулина. К этим веществам относятся и гормоны, и компоненты пищевых продуктов. Например, наличие жиров, а также составных компонентов белков – аминокислот в желудочно-кишечном тракте усиливает образование инсулина.
Инсулин усиливает поглощение глюкозы, поступающей в организм человека, печенью, жировой и мышечной тканями.
Интересно!
Около 60 % глюкозы, поступающей в организм здорового человека в состоянии покоя, поглощается печенью, 15 % утилизируется периферическими тканью.
Печень чутко реагирует на изменение секреции инсулина и тем самым регулирует содержание глюкозы в крови.
Недостаток инсулина приводит к снижению гликолиза (процессов образования глюкозы), а значит, снижается образование энергетических веществ, необходимых организму для жизнедеятельности. Эффекты инсулина не только сберегают энергию, но и способствуют нормальному обмену глюкозы в мышечной и жировой ткани: скорость поглощения глюкозы меньше, но работающая мышца поглощает глюкозу быстрее.
В процессе обмена белков инсулин заметно увеличивает их запасы в организме. В жировой ткани инсулин усиливает процессы липогенеза – образования жиров в организме. Происходит накопление энергии. Кроме того, инсулин способствует поглощению калия мышцами и печенью; задерживает выделение натрия почками.
Разрушается инсулин главным образом в печени.
В основе заболевания лежит ускорение инактивации инсулина или же специфическое разрушение рецепторов инсулина на мембранах инсулин-зависимых клеток.
Ускорение разрушения инсулина зачастую происходит при наличии портокавальных анастомозов и, как следствие, быстрого поступления инсулина из поджелудочной железы в печень, где он быстро разрушается.
Разрушение рецепторов к инсулину является следствием аутоиммунного процесса, когда аутоантитела воспринимают инсулиновые рецепторы как антигены и разрушают их, что приводит к значительному снижению чувствительности к инсулину инсулинзависимых клеток. Эффективность действия инсулина при прежней концентрации его в крови становится недостаточной для обеспечения адекватного углеводного обмена.
В результате этого развиваются первичные и вторичные нарушения.
Первичные.
- Замедление синтеза гликогена
- Замедление скорости глюконидазной реакции
- Ускорение глюконеогенеза в печени
- Глюкозурия
- Гипергликемия
Вторичные
- Снижение толерантности к глюкозе
- Замедление синтеза белка
- Замедление синтеза жирных кислот
- Ускорение высвобождение белка и жирных кислот из депо
- Нарушается фаза быстрой секреции инсулина в β-клетках при гипергликемии.
В результате нарушений углеводного обмена в клетках поджелудочной железы нарушается механизм экзоцитоза, что, в свою очередь, приводит к усугублению нарушений углеводного обмена. Вслед за нарушением углеводного обмена закономерно начинают развиваться нарушения жирового и белкового обмена.
Патогенез осложнений
Независимо от механизмов развития, общей чертой всех типов диабета является стойкое повышение уровня глюкозы в крови и нарушение метаболизма тканей организма, неспособных более усваивать глюкозу.
- Неспособность тканей использовать глюкозу приводит к усиленному катаболизму жиров и белков с развитием кетоацидоза.
- Повышение концентрации глюкозы в крови приводит к повышению осмотического давления крови, что обусловливает серьёзную потерю воды и электролитов с мочой.
- Стойкое повышение концентрации глюкозы в крови негативно влияет на состояние многих органов и тканей, что в конце концов приводит к развитию тяжёлых осложнений, таких как диабетическая нефропатия, нейропатия, офтальмопатия, микро- и макроангиопатия, различные виды диабетической комы и других.
- У больных диабетом наблюдается снижение реактивности иммунной системы и тяжёлое течение инфекционных заболеваний.
Сахарный диабет, как и, к примеру гипертоническая болезнь, является генетически, патофизиологически, клинически неоднородным заболеванием.
Почему выделяют два типа болезни сахарного диабета?
Почему выделяют два типа болезни сахарного диабета?
Такая необходимость носит обязательный характер, так как полностью определяет лечение больного, которое в начальных стадиях заболевания кардинально отличается. Чем более длительно и тяжелее протекает сахарный диабет, тем в большей степени разделение его на типы носит формальный характер. Ведь в таких случаях лечение практически совпадает при любой форме и происхождении болезни.
Сахарный диабет 1 типа
Этот тип ещё называют инсулинозависимым диабетом. Чаще всего этим видом диабета страдают люди молодые, в возрасте до 40-ка лет, худые. Протекает заболевание достаточно тяжело, для лечения требуется инсулин. Причина: организм вырабатывает антитела, которые истребляют клетки поджелудочной железы, которые вырабатывают инсулин.
От диабета первого типа полностью излечиться практически невозможно, хотя и есть случаи восстановления функций поджелудочной, но это возможно только в особых условиях и натурального сырого питания. Для поддержания организма требуется, при помощи шприца вводить в организм инсулин. Так как инсулин разрушается в желудочно-кишечном тракте, то приём инсулина в виде таблеток не возможен. Вводят инсулин вместе с приёмом пищи. Очень важно соблюдать строгую диету, из рациона исключаются полностью легко усвояемые углеводы (сахар, сладости, фруктовые соки, сахаросодержащие лимонады).
Сахарный диабет 2 типа
Данный тип диабета является инсулинонезависимым. Чаще всего диабетом 2 типа страдают люди пожилого возраста, после 40 лет, тучные. Причина: потеря чувствительности клеток к инсулину из-за переизбытка питательных веществ в них. Применение инсулина для лечения, необходимо не каждому больному. Только квалифицированный специалист может назначить лечение и дозы.
Для начала таким больным назначается диета. Очень важно полностью следовать рекомендациям доктора. Рекомендуется уменьшать вес медленно (по 2-3 кг в месяц), для достижения нормального веса, который необходимо поддерживать на протяжении всей жизни. В случаях, когда диеты недостаточно, применяют сахаропонижающие таблетки, и только в очень крайнем случае назначают инсулин.
Инкретиновая и «антиинкретиновая» системы в патогенезе сахарного
Инкретиновая и «антиинкретиновая» системы в патогенезе сахарного диабета 2 типа: факты и гипотезы
Учение об инкретинах в 2006 г. отпраздновало свой 100-летний юбилей. Давно высказывались предположения, что в желудочно-кишечном тракте (ЖКТ) синтезируются вещества, способные снижать уровень глюкозы крови. В 1906 г. B.Moore [1] продемонстрировал, что вещества, выделяемые из двенадцатиперстной кишки, могут снижать концентрацию глюкозы в моче. Эти вещества получили название «инкретины».
Наибольшей активностью среди инкретинов обладает глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1). Он вызывает глюкозозависимую секрецию инсулина и подавление глюкагона, снижает моторику желудка и всасывание глюкозы после еды, способствует быстрому насыщению и снижению массы тела, устраняет инсулинорезистентность. Такие уникальные свойства ГПП-1 привлекли внимание фармакологов. В результате, в конце XX века на основе ГПП-1 было создано сразу несколько препаратов, которые с успехом применяются для лечения сахарного диабета 2 типа (СД2).
При изучении физиологии инкретинов был обнаружен дефект секреции ГПП-1 у больных с начальными проявлениями СД2 и даже у лиц с предиабетом (рис. 1). Стандартная пищевая нагрузка вызывала на 20–30% меньшую секрецию ГПП-1 при СД2 по сравнению со здоровыми людьми [2]. Причины этого не совсем ясны, поскольку ГПП-1 секретируется L-клетками ЖКТ, наибольшее число которых располагается в дистальном отделе тонкой кишки. Но при СД неизвестен механизм, поражающий клетки ЖКТ. Таким образом, причина снижения секреции ГПП-1 при СД2 не может быть объяснена классическим представлением о патогенезе СД, и необходимо более детально углубиться в физиологию ЖКТ и его влияние на углеводный обмен.
Поводом к изучению сахароснижающего потенциала гормонов кишечника явилась бариатрическая хирургия – раздел абдоминальной хирургии, направленный на лечение ожирения. Выделяют несколько разновидностей бариатрических операций, в том числе бандажирование желудка, желудочное шунтирование, билиопанкреатическое шунтирование, внутрижелудочный баллон и др. Как показал опыт, бариатрические операции предоставили новую возможность в лечении СД2 [3].
Показанием к проведению бариатрических операций является морбидное ожирение, и пациенты с таким диагнозом зачастую имеют нарушения углеводного обмена. Метаанализ 136 исследований с участием 22094 пациентов показал, что бариатрические операции могут приводить к ремиссии СД2 [4]. При этом под полной ремиссией СД2 подразумевалось достижение нормогликемического состояния при отсутствии приема любых сахароснижающих препаратов. Интересен тот факт, что частота развития ремиссии и срок ее наступления существенно различались в зависимости от вида операции.
Бариатрические операции способствуют снижению массы тела путем уменьшения объема желудка (рестриктивные операции) или за счет исключения из пищеварения значительного участка тонкой кишки (шунтирующие операции).
К рестриктивным операциям относят банда жирование желудка. Суть бандажирования заключается в ограничении поступления пищи в желудок путем наложения специального кольца (желудочного бандажа), что придает желудку форму песочных часов. Верхняя часть желудка, над кольцом, имеет очень малый объем (равный одной столовой ложке), в результате чего пациент насыщается небольшим количеством пищи и постепенно теряет вес. Операция бандажирования желудка сопровождается развитием ремиссии СД2 через несколько месяцев после хирургического вмешательства, что по времени совпадает со снижением массы тела у данных пациентов [5]. По данным метаанализа частота полной ремиссии СД в этом случае достигает почти 48%, что можно объяснить снижением инсулинорезистентности вследствие потери веса [4].
Из шунтирующих операций наибольшим эффектом обладает билиопанкреатическое шунтирование (БПШ). В результате хирургического вмешательства пассаж пищи осуществляется по «короткому» пути – из желудка сразу в дистальный отдел тонкой кишки. Проксимальный отдел тонкой кишки, в который поступает желчь и ферменты поджелудочной железы, «встраивается» в дистальную часть кишки. В результате такой реорганизации анатомии тонкой кишки проксимальные отделы тонкой кишки исключаются из пищеварения, а дистальные отделы включаются в него более быстро (рисунок 2).
Ремиссия СД2 после данной операции происходит через несколько дней или недель, задолго до того, как пациенты теряют в весе [6, 7]. При этом частота полной ремиссии СД2 достигает более 95% [4]. Что же касается главной задачи бариатрической операции – снижения веса, то необходимо отметить, что БПШ не является панацеей для пациентов с морбидным ожирением. По данным того же метаанализа было продемонстрировано, что при выполнении БПШ многие пациенты теряют всего лишь 60–70% своей избыточной массы тела, иначе говоря, почти 40% избытка веса после операции остается [4]. Таким образом, БПШ, ставя перед собой задачу избавления пациента от излишнего веса, не всегда с этой задачей справляется, в то время как гликемия стабилизируется в пределах нормальных значений.
В таблице 1 сравниваются основные эффекты операций бандажирования желудка и БПШ [4–7].
Таким образом, принципиальным моментом, отличающим БПШ от бандажирования желудка, является нарушение анатомической целостности ЖКТ и исключение из пищеварения проксимального отдела тонкой кишки. Следовательно, и разгадка «антидибетического эффекта» БПШ заключается в устранении действия гормонов, секретируемых в тонкой кишке.
Гипотезы «дистальной» и «проксимальной» кишки в регуляции углеводного обмена
Остается вопрос: какой же именно отдел тонкой кишки отвечает за гипогликемический эффект? Дать ответ на этот вопрос могли бы две теории: «дистальной кишки» и «проксимальной кишки». Теория «дистальной кишки» гласит, что при быстром попадании пищи в подвздошную кишку синтезируются антидиабетогенные факторы, которые снижают уровень гликемии [8, 9]. К этим факторам, в частности, относится ГПП-1. Противоположная теория говорит о том, что дистальная кишка не играет столь значимой роли в контроле гликемии, а, напротив, важна проксимальная кишка, в которой образуются «продиабетогенные» факторы, вызывающие инсулинорезистентность [10, 11]. И, если проксимальный отдел тонкой кишки исключается из пищеварения (как это происходит при БПШ), значит, «продиабетогенные» факторы перестают действовать.
Теория «дистальной кишки» основана на инкретиновом эффекте, и правдивость ее не требует доказательств. Достаточно лишь сказать, что секреторный ответ ГПП-1 существенно возрастает после проведения БПШ и способствует снижению уровня гликемии [12–14].
Для проверки теории «проксимальной кишки» F. Rubino и соавт. осуществили эксперимент. Крысы линии GK (имеющие СД2 в отсутствие ожирения) были разделены на две группы: одной группе была проведена гастроеюностомия, при этом большая часть пищи попадала через широкое отверстие сразу в дистальный отдел кишки, но проксимальный отдел не был исключен из пищеварения. Второй группе была проведена операция, схожая с БПШ, при которой пища также быстро попадала в дистальный отдел тонкой кишки, однако в этом случае проксимальный отдел с пищей не контактировал [15] (рис. 3).
Результаты эксперимента поразили всех: первая операция не оказала никакого эффекта на углеводный обмен у мышей, тогда как вторая существенно улучшила показатели гликемии. Этот эксперимент доказал, что первостепенное значение в нормализации углеводного обмена имеет исключение из пищеварения веществ, выделяемых в проксимальной кишке. Так была доказана правильность теории «проксимальной кишки», а факторы, ею выделяемые, были названы «антиинкретинами».
Гипотеза существования «антиинкретинов»
«Антиинкретиновая» система работает в физиологическом балансе с инкретиновой. Концепция инкретинов основана на способности ГПП-1 и глюкозозависимого инсулинотропного полипептида (ГИП) вызывать глюкозозависимую секрецию инсулина, стимулировать его действие и снижать апоптоз бета-клеток поджелудочной железы. Считается, что инкретины начинают действовать при поступлении в пищеварительный тракт углеводов и только лишь положительно влияют на углеводный обмен. Однако логично было бы предположить существование контрегуляторной системы, которая бы по системе «отрицательной обратной связи» активировалась в ответ на повышение уровня инкретинов. Такая «антиинкретиновая» система имела бы противоположные эффекты: снижение секреции инсулина, развитие инсулинорезистентности и торможение роста бета-клеток.
Тогда как сбалансированная продукция инкретинов и «антиинкретинов» необходима для поддержания нормальной концентрации глюкозы, сдвиг в сторону «антиинкретинов» может приводить к доминированию их эффектов и развитию СД2.
Неясным остается одно: какие же вещества, образующиеся в проксимальном отделе тонкой кишки, являются «антиинкретинами»? На эту роль может претендовать как ранее неизвестный гормон, так и хорошо знакомые вещества с не до конца изученными эффектами. В настоящее время на роль «антиинкретинов» выдвинуто три кандидата: ГИП, глюкагон и ГПП-2.
ГИП классически считается инкретином. Однако место его секреции отнюдь не дистальная кишка. ГИП синтезируется К-клетками двенадцатиперстной и тощей кишки, т.е. проксимальным отделом кишки. Действие ГИП разнонаправлено у здоровых лиц и у пациентов с СД. У здоровых людей ГИП стимулирует глюкозозависимую секрецию инсулина, т.е. действует как истинный инкретин. Однако экзогенное введение ГИП вызывает у них выброс глюкагона [16]. Таким образом, в норме ГИП может обладать двумя противоположными эффектами: с одной стороны, он снижает уровень гликемии (инсулинотропный эффект), с другой стороны, ГИП повышает гликемию (глюкагонотропный эффект). Скорее всего, глюкагонотропный эффект проявляется при низких концентрациях глюкозы.
Было доказано, что при СД2 ГИП не стимулирует секрецию инсулина, т.е. теряет свои инкретиновые свойства [17]. К тому метаболизируется по двум путям (рис. 4). С помощью фермента прогормонконвертазы-2 в альфа-клетках поджелудочной железы образуется глюкагон. В то же время в ЖКТ с помощью прогормонконвертазы-1 образуются ГПП-1 и ГПП-2.
Глюкагон – еще один кандидат на роль «антиинкретина». Известно, что этот гормон синтезируется в альфа-клетках поджелудочной железы. Но, как оказалось, существует и экстрапанкреатическая секреция глюкагона: в работе Holst JJ и соавт. у пациентов после тотальной панкреатэктомии определялась базальная концентрация глюкагона, которая прирастала после приемов пищи [18]. Однако глюкагон и систему желудочных гормонов роднит не только место синтеза, но и общее происхождение. Все они образуются из проглюкагона. Проглюкагон метаболизируется по двум путям (рис. 4). С помощью фермента прогормонконвертазы-2 в альфа-клетках поджелудочной железы образуется глюкагон. В то же время в ЖКТ с помощью прогормонконвертазы-1 образуются ГПП-1 и ГПП-2.
Получается, что из проглюкагона одновременно образуются два противоположных по действию вещества: глюкагон, являющийся антагонистом инсулина и повышающий уровень гликемии, и ГПП-1, стимулирующий секрецию инсулина.
По одной из теорий, действие прогормонконвертазы-1 при СД нарушается. Тогда весь пул проглюкагона с помощью прогормонконвертазы-2 преобразовывается в глюкагон. Эта гипотеза объясняет не только наличие постпрандиальной гиперглюкагонемии, но и снижение секреции ГПП-1 у больных СД2, о котором говорилось в начале статьи.
Почему же глюкагон может считаться «антиинкретином»? При нарушении работы прогормонконвертазы-1 усиленный синтез глюкагона происходит преимущественно в альфа-клетках поджелудочной железы. Однако если принять во внимание экстрапанкреатическую секрецию глюкагона, то становится понятно, что имеющийся в ЖКТ проглюкагон в условиях дефицита фермента может преобразовываться не в инкретины, а в глюкагон, становящийся при этом «антиинкретином».
Это всего лишь версия, но правдоподобность ее основывается на эмбриогенезе поджелудочной железы. Поджелудочная железа в процессе своего формирования образуется в виде выпячивания энтодермы, которая и формирует выстилку ЖКТ. Есть предположение, что находящиеся в проксимальной кишке предшественники альфа-клеток поджелудочной железы могут обладать потенциалом синтезировать глюкагон [19].
Последним кандидатом на роль «антиинкретина» является ГПП-2. Имеются данные, что ГПП-2 стимулирует секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы [20]. С другой стороны, если основываться на гипотезе нарушения функции прогормонконвертазы-1 у лиц с СД2, уменьшение секреции ГПП-1 должно сопровождаться уменьшением количества и ГПП-2, что нивелирует антиинкретиновый эффект ГПП-2. В целом данных о секреции ГПП-2 при СД2 недостаточно, и функция этого гормона требует дальнейшего изучения.
Открытие инкретинов позволило по-новому взглянуть на патогенез СД2. Предположение о наличии «антиинкретиновой» системы спорно, но нельзя отрицать, что гормоны ЖКТ обладают неоспоримо значимым влиянием на углеводный обмен. Детальное изучение их свойств – предмет исследований будущего.
Сахарный диабет: патогенез заболевания
Сахарный диабет: патогенез заболевания
В патогенезе сахарного диабета центральное место занимает недостаточность бета-клеток островкового аппарата поджелудочной железы, что характеризуется недостаточной выработкой ими инсулина. Исследования позволили установить, что у больных диабетом наблюдаются такие изменения островков, как фиброз, гиалиноз, гидропическая дегенерация и др. Зачастую общее количество островков при диабете снижено.
Абсолютная недостаточность инсулина, то есть снижение уровня инсулина в крови, происходит вследствие нарушения его синтеза или секреции бета-клетками островков Лангерганса. Относительная инсулиновая недостаточность является, как правило, следствием снижения активности инсулина, что, в свою очередь, происходит в результате его повышенного связывания с белком, усиленного разрушения ферментами печени, преобладания эффектов гормональных и негормональных антагонистов инсулина - таких, как глюкагон, гормоны коры надпочечников, щитовидной железы, гормон роста и неэтерифицированные жирные кислоты. Данный вид инсулиновой недостаточности может быть вызван также изменением чувствительности инсулинозависимых тканей к инсулину.
Оба вида инсулиновой недостаточности вызывают нарушения углеводного, жирового и белкового обменов. Понижается проницаемость для глюкозы клеточных мембран в жировой и мышечной ткани. Затем усиливаются гликогенолиз и глюконеогенез, в результате развиваются гипергликемия, гликозурия, которые сопровождаются полиурией и полидипсией. Нарушается процесс образования жиров, и усиливается их распад, что вызывает повышение в крови уровня кетоновых тел - ацетоуксусной, бета-оксимасляной и продукта конденсации ацетоуксусной кислоты (ацетона). Происходит сдвиг кислотно-щелочного состояния в сторону ацидоза, что способствует повышенной экскреции ионов калия, натрия и магния с мочой, а также нарушает функцию почек. Содержание щелочи в крови снижается до 25%, снижаются также буферные основания, наступает декомпенсированный ацидоз с понижением рН крови (до 7,2-7,0).
Вследствие липолиза происходит повышенное поступление неэтерифицированных жирных кислот в печень, что приводит к повышенному образованию триглицеридов. Усиливается синтез холестерина, снижается синтез белка, в том числе и антител, что приводит к уменьшению сопротивляемости организма различным инфекциям, другими словами, снижает иммунитет. Неполноценный синтез белка становится причиной развития диспротеинемии - заболевания, при котором происходит уменьшение фракции альбуминов и увеличение альфа-глобулинов. Вследствие полиурии организм утрачивает значительную часть жидкости, в результате развивается обезвоживание. Вместе с жидкостью организм катастрофически быстро теряет такие полезные вещества, как калий, хлориды, азот, фосфор, кальций.
У больных феохромоцитомой и токсическим зобом часто развивается сахарный диабет в связи с тем, что при данных заболеваниях длительно повышена продукция адреналина (при феохромоцитоме) и гормонов щитовидной железы (при токсических зобах). Развивается гипофизарно-панкреатический, адренало-панкреатический (корковый или мозговой), тиреогенопанкреатический диабет. При первичном действии экстрапанкреатических гормонов развивается диабет, связанный с вторичными стойкими изменениями островкового аппарата. В данном случае допускается и неполноценность бета-клеток островков.
При развитии сахарного диабета после нервного стресса допускаются два пути недостаточности островков: воздействие на них через прямые нервные пути от гипоталамуса к островкам или же через невросекреторные клетки гипоталамуса. Их секрет поступает к переднему его отделу по портальной системе гипофиза и повышает выработку соответствующих гормонов этой доли (гормона роста, тиреотропного гормона или АКТГ).
При панкреатите или раке поджелудочной железы развитие диабета связано с выключением большей части островков.
Течение и особенности сахарного диабета во многом зависят от возрастных факторов. У детей и молодых людей сахарный диабет развивается значительно реже, но заболевание зачастую протекает в тяжелой форме. Подобное явление обуславливается большой силой повреждающего агента при допустимой предсуществующей неполноценности бета-клеток, в связи с чем клетки утрачивают способность к морфологическому и функциональному восстановлению.
Долгое время вопрос о том, с чем связано возникающее при диабете нарушение углеводного обмена, оставался спорным. С одной стороны, утверждалось, что данное явление связано с недостаточным окислением углеводов (Минковский и др.), с другой - с повышенным сахарообразованием (Ноорден и др.). После введения глюкозы больным СД в тяжелой форме в крови не наблюдается увеличения уровня пировиноградной кислоты, между тем его увеличение происходит после введения инсулина. Таким образом, нарушение усвоения углеводов при диабете в основном на стадии выше образования пировиноградной кислоты. С увеличением сахара в крови у больных сахарным диабетом улучшается процесс усвоения организмом углеводов.
При диабете не только нарушается углеводный обмен, но и наблюдается повышенное образование углеводов из белков и, вероятно, жиров, что связано с нарушением усвоения тканями углеводов. В ответ на это и происходит их повышенное образование, что существенно увеличивает содержание сахара в крови и тканях, а также способствует усвоению углеводов. Повышение концентрации сахара в крови немного улучшает ассимиляцию углеводов, однако не способно поднять ее до нормального уровня. Вместе с тем данное явление приводит к дегенеративным изменениям в бета-клетках островков и провоцирует развитие диабета.
При сахарном диабете происходит изменение и других видов обмена. Распад белков идет быстрее, при этом понижается их синтез. Нарушение жирового обмена приводит к повышенному образованию кетоновых тел - ацетона, ацетоуксусной и бета-оксимасляной кислот. Накопление этих кислот провоцирует токсикоз - кетоз. Нарушение водного обмена ведет к развитию гипергликемии и гликозурии, что вызывает дегидратацию и быструю потерю веса. Нарушение минерального обмена бывает при тяжелых формах сахарного диабета, при этом на фоне нейтрализации кислых продуктов происходит повышенное выделение натрия. Поскольку развивается деструкция клеток, калий начинает вырабатываться в больших количествах, но при этом протоплазмы клеток испытывают дефицит этого элемента. Обеднение калием тканей еще более усиливает тяжесть заболевания: ослабевает мышечная система, что в первую очередь сказывается на состоянии миокарда. В тяжелых случаях, особенно когда диабет сопровождается рвотой, развивается гипохлоремия.