Как похудеть в домашних условиях.

Секрет похудения в домашних условиях прост: переключиться с сахаросжигающего режима на жиросжигающий


Меньше инсулина, больше жизни

Почему нужно низкий уровень инсулина, если хотим жить дольше?

Физические упражнения могут заменить множество лекарств

Зачем нужны физические упражнения?

99 из 100 принимающих станины не нуждаются в них!

99 из 100 принимающих станины не нуждаются в них!

диета для здоровья, омоложения и долголетия

Диета для здоровья, омоложения и долголетия

подсчет калорий  признали бесполезным занятием

подсчет калорий  признали бесполезным занятием

Эффективность глюкозамина и хондроитина (Хондропротекторы) - миф или реалность?
Прием глюкозамина для суставов равна как плацебо эффект

Как вылечить артериальную гипертензию или гипертонию без лекарств?

Как вылечить артериальную гипертензию без лекарств?

Деволюция человека - человек не произошёл от обезьяны

Деволюция человека - человек не произошёл от обезьяны

Что мужчины должны делать, чтобы женщины не имитировали оргазма?

Что мужчины должны делать, чтобы женщины не имитировали оргазма?

остеопороз не вызвано недостатком кальция

Препараты кальция и молоко не лечат остеопороз!

Лучшая прививка или вакцинация – та, которая не сделана!

Лучшая прививка или вакцинация – та, которая не сделана!

Почему алкоголь в умеренных дозах способствует долголетию?

Почему алкоголь в умеренных дозах способствует долголетию?

Ожирение не наследуется - эпигенетическая болезнь

Ожирение не наследуется - эпигенетическая болезнь

http://zenslim.ru/content/%D0%9F%D0%BE%D1%87%D0%B5%D0%BC%D1%83-%D0%B2%D0%BE%D0%B7%D0%BD%D0%B8%D0%BA%D0%B0%D1%8E%D1%82-%D0%BF%D1%80%D0%BE%D0%B1%D0%BB%D0%B5%D0%BC%D1%8B-%D1%81-%D0%BF%D0%BE%D1%82%D0%B5%D0%BD%D1%86%D0%B8%D0%B5%D0%B9

Почему возникают проблемы с потенцией?

Сухие завтраки не полезны, чем жареный сладкий пончик!

Сухие завтраки не полезны, чем жареный сладкий пончик!

частое питание малыми порциями может причинить вред вашему здоровью

частое питание малыми порциями может причинить вред вашему здоровью

В грудном молоке содержится более 700 видов бактерий

В грудном молоке содержится более 700 видов бактерий

Углекислый газ важнее кислорода для жизни

Углекислый газ важнее кислорода для жизни

Активированный уголь – не средство для похудения

Активированный уголь – не средство для похудения

Зачем голодать? Один день голодания омолаживает на 3 месяца

Зачем голодать? Один день голодания омолаживает на 3 месяца

Теория сбалансированного питания и калорийный подход к питанию — ложь

Теория сбалансированного питания и калорийный подход к питанию — ложь

нужно ли кодирование от алкоголизма?

Нужно ли кодирование от алкоголизма?

Благодарность дает силу и научить невозможному

Благодарность дает силу и научить невозможному

Мифы о пользе сыроедения

Мифы о пользе сыроедения

Синий свет сильно подавляет выработку мелатонина и мешает спать!

Синий свет сильно подавляет выработку мелатонина и мешает спать!

структурированная вода и похудение

Четыре благородные истины здорового веса

Как похудеть с инсулинорезистентностью?

Лучший способ набрать вес, это следование ограничительным диетам

Большой живот – причина преждевременной смерти

Если сбросить 5-7% от общего веса тела, то храп прекратится с вероятностью в 50%

Биохимия инсулина и инсулинзависимого сахарного диабета

Биохимия инсулина и инсулинзависимого сахарного диабетаИнсулин и глюкагон регулируют депонирование и мобилизацию гликогена и жиров

Инсулин участвует в регуляции ряда клеточных процессов, таких как метаболизм, трансмембранный перенос ионов, аминокислот, глюкозы, синтез и распад белков.

С влиянием на ядерные процессы - репликацию и транскрипцию - связано участие инсулина в регуляции клеточной пролиферации и дифференцировки, а также трансформации клеток.

Однако в патогенезе основных клинических проявлений сахарного диабета в наибольшей мере проявляется нарушение инсулиновой регуляции обмена глюкозы, жиров и аминокислот, связанного с энергетическим обменом.

В результате согласованной работы разных органов и систем в организме поддерживается энергетический гомеостаз, под которым имеют в виду соответствие между потребностью в энергии и обеспеченностью организма энергоносителями. Гомеостаз сохраняется даже при существенных изменениях в приеме пищи и в энергетических затратах.

Инсулин, а также тесно взаимодействующий с ним “контринсулярный” гормон глюкагон - главные регуляторы изменений метаболизма при смене состояний пищеварения и голодания (или абсорбтивного и постабсорбтивного состояний).

На периоды пищеварения приходится 10 - 15 часов в сутки, а расход энергии происходит в течение всех 24 часов (с определенным снижением в часы ночного сна). Поэтому часть энергоносителей во время пищеварения складируется для использования в постабсорбтивном состоянии.

Печень, жировая ткань и мышцы - главные органы, связанные с этими изменениями. Режим запасания включается после приёма пищи и сменяется режимом мобилизации запасов после завершения пищеварения. Следовательно, у человека при обычном трёхразовом питании смена режимов происходит трижды за сутки.

Однако при этом смена режимов выражена нечетко, поскольку в течение дня промежутки между приемами пищи небольшие (5 - 6 часов), и постабсорбтивный период едва успевает начаться (если вообще успевает), как наступает время очередного приема пищи. Типичным постабсорбтивным состоянием считают состояние утром до завтрака, после примерно десятичасового ночного перерыва в приеме пищи. Еще более наглядную картину дает модель ритма питания, которой придерживался великий немецкий философ Э. Кант: он принимал пищу один раз в сутки. За сутки исчерпываются запасы гликогена в организме, единственным источником глюкозы становится глюконеогенез, глюкоза используется преимущественно нервными клетками, в то время как почти все другие клетки обеспечиваются энергией за счет окисления жирных кислот, а также кетоновых тел, образующихся в печени из жирных кислот. Пожалуй, дело вкуса, считать такое состояние как постабсорбтивное или как кратковременное голодание. Эту модель мы и будем иметь в виду, рассматривая смену режимов обмена энергоносителей.

Мышечная работа во время пищеварения замедляет процессы запасания, так как при этом часть поступающих из кишечника продуктов переваривания непосредственно расходуется в мышцах. В постабсорбтивном состоянии мышечная работа стимулирует мобилизацию запасов, главным образом жиров. В регуляции изменений, связанных со сменой покоя и мышечной работы, важная роль принадлежит адреналину.

Потребление глюкозы клетками происходит при участии специальных белков-переносчиков (их называют также рецепторами глюкозы), образующих гидрофильные трансмембранные каналы. Существует два основных механизма переноса глюкозы - активный транспорт, зависящий от градиента концентраций Na+, и облегченная диффузия. Соответственно есть два основных типа рецепторов глюкозы. Рецепторы, зависимые от Na+, обнаруживаются только в почках и кишечнике, и обеспечивают реабсорбцию глюкозы из почечных канальцев и всасывание из люмена кишечника против градиента концентрации. Рецепторы облегченной диффузии (транспортеры глюкозы, ГЛЮТ) есть во всех тканях. В тканях человека обнаружено пять разных ГЛЮТ.

ГЛЮТ-1, в плаценте, мозге, почках, толстом кишечнике, в b-клетках островков Лангерганса; меньше - в жировой ткани и мышцах;

ГЛЮТ-2, преимущественно в печени, в энтероцитах, в проксимальных тубулярных клетках почек (все эти клетки выделяют глюкозу в кровь); в b-клетках островков Лангерганса (возможно, участвует в стимуляции глюкозой секреции инсулина);

ГЛЮТ-3, во многих тканях, включая мозг, плаценту, почки;

ГЛЮТ-5, вероятно, главный переносчик глюкозы в базальном состоянии;

ГЛЮТ-4, единственный переносчик, регулируемый инсулином; содержится только в мышцах (скелетных и сердечной) и жировой ткани (инсулинзависимые ткани).

Все рецепторы могут находиться как в плазматической мембране клетки, так и в мембранных везикулах в цитоплазме. Количество рецепторов 1, 2, 3 и 5 в плазматической мембране изменяется в узких пределах и не зависит от инсулина. Напротив, ГЛЮТ-4 (и в гораздо меньшей мере ГЛЮТ-1) в отсутствие инсулина практически полностью находятся в цитозольных везикулах. Стимуляция клеток инсулином приводит к транслокации везикул к плазматической мембране и их слиянию, в результате чего рецепторы оказываются встроенными в плазматическую мембрану. При этом, как показано в экспериментах с жировыми и мышечными клетками, скорость потребления глюкозы увеличивается в 30 - 40 раз. При снижении концентрации инсулина в среде рецепторы вновь возвращаются в цитозоль.

Основными энергоносителями являются глюкоза и жирные кислоты.

Первичным сигналом для смены режимов является изменение концентрации глюкозы в крови и вызванные этим реципрокные изменения концентраций инсулина и глюкагона. Регуляцию метаболизма инсулином и глюкагоном невозможно рассматривать по отдельности. В крови постоянно присутствуют оба гормона, однако изменяются их относительные концентрации. Действие каждого из них часто направлено на одни и те же конкретные мишени. Например, инсулин через путь Ras одновременно активирует гликогенсинтазу и ингибирует гликогенфосфорилазу, а глюкагон через цАМФ-зависимые протеинкиназы одновременно ингибирует гликогенсинтазу и активирует гликогенфосфорилазу. Или другой пример: инсулин не уменьшает базальную скорость глюконеогенеза, а только стимулированную глюкагоном. На рисунке показаны некоторые другие мишени метаболических путей глюкозы в печени, общие для инсулина и глюкагона. Кроме того, инсулин снижает секрецию и самого глюкагона.

Глюкоза проникает в гепатоциты путем облегченной диффузии при участии ГЛЮТ-2, не зависимого от инсулина и имеющего высокую Км.

В гепатоцитах глюкоза быстро превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV), которая тоже имеет высокую Км (12 мМ) и не ингибируется продуктом реакции (в отличие от гексокиназ I, II и III). Далее глюкозо-6-фосфат может использоваться по трем направлениям - синтез гликогена, гликолиз, пентозофосфатный путь. Отметим также, что ацетил-КоА, образующийся из глюкозы, используется для синтеза жирных кислот и жиров. Все эти пути стимулируются инсулином на претрансляционном или посттрансляционном уровне. Регуляция на претрансляционном уровне в свою очередь может быть двух типов - стимуляция транскрипции или повышение стабильности мРНК. В печени необратимые реакции гликолиза, а также синтез гликогена и синтез жиров стимулируются инсулином и подавляются глюкагоном. Наоборот, необратимые стадии глюконеогенеза подавляются инсулином и стимулируются глюкагоном. Подобная ситуация имеет место и в метаболизме жиров и аминокислот (белков):

инсулин стимулирует  синтез жиров и аминокислот (белков), а глюкагон - мобилизацию.

Поэтому направление метаболических процессов в сторону запасания или мобилизации зависит не столько от абсолютной концентрации гормона, сколько от отношения их концентраций ([инсулин] / [глюкагон], инсулин-глюкагоновый индекс).

Синтез и секреция инсулина

Молекула инсулина построена из двух пептидных цепей: цепь А содержит 21 аминокислотный остаток, цепь Б - 30 остатков. Цепи соединены между собой двумя дисульфидными мостиками. Инсулины многих животных очень сходны по первичной структуре. С инсулином человека наиболее сходен инсулин свиньи, различие имеется лишь в одной позиции: в цепи В, 30-я позиция (С-концевой остаток) - у человека Тре, у свиньи Ала.

Инсулин образуется из препроинсулина в результате посттрансляционной модификации. Ген препроинсулина в геноме человека представлен единственной копией. В настоящее время интенсивно изучаются строение промоторной области и механизмы регуляции гена инсулина.

Синтез препроинсулина происходит на полирибосомах, связанных с эндоплазматическим ретикулумом. Препроинсулин проникает в люмен ретикулума, где от него отщепляется лидирующая последовательность - N-концевой фрагмент, содержащий 24 аминокислотных остатка. Образовавшийся проинсулин (86 остатков) перемещается в люмене к аппарату Гольджи, где упаковывается в секреторные гранулы. В аппарате Гольджи и секреторных гранулах происходит превращение проинсулина в инсулин. В этом участвуют две эндопептидазы: прогормон конвертазы 2 и 3 (ПГ2 и ПГ3; последнюю называют также ПГ1). Эти ферменты расщепляют связи Арг32-Глу33 и Арг65-Гли66. Затем С-концевые остатки Арг и Лиз отщепляются карбоксипептидазой Е (КП-Е; известна также как КП-Н) [Е и Н - лат.]. Этот фермент есть во многих других органах, где участвует в процессинге ряда гормонов и нейромедиаторов.

Т.о. в секреторных гранулах содержатся (и секретируются из них) инсулин и С-пептид в эквимолярных количествах. Долгое время С-пептид рассматривали как физиологически неактивное вещество. Однако недавно было обнаружено, что

С-пептид в физиологических концентрациях стимулирует потребление глюкозы клетками мышц здорового человека и больных ИЗД примерно в такой же мере, как инсулин.

Глюкоза участвует в регуляции экспрессии гена инсулина, а также генов других белков, связанных с обменом основных энергоносителей. Транскрипция ряда генов, связанных с метаболизмом, активируется в поджелудочной железе, печени и жировых клетках при потреблении пищи, содержащей углеводы. Действие глюкозы может быть прямым, когда сама глюкоза или ее метаболиты непосредственно взаимодействуют с аппаратом регуляции гена, или вторичным, связанным с влиянием глюкозы на секрецию гормонов, главным образом инсулина и глюкагона. Однако выяснить, что является регулятором - инсулин или глюкоза, можно только при использовании клеточных культур, позволяющих строго контролировать содержание этих веществ в среде.

При стимуляции глюкозой инсулин быстро освобождается из секреторных гранул, а количество инсулиновой мРНК в клетке возрастает в результате активации транскрипции и стабилизации мРНК. Активация транскрипции требует образования метаболитов глюкозы на стадиях гликолиза. Синтез и секреция инсулина не являются прочно сопряженными процессами.

Например, при отсутствии Ca2+ в среде глюкоза не стимулирует секрецию инсулина, в то время как синтез активируется. Глюкоза стимулирует синтез инсулиновой мРНК при продолжительной инкубации (2 - 72 часа). При инкубации в течение 1 часа сколько-нибудь существенного увеличения мРНК не происходит, и в то же время включение меченых аминокислот в проинсулин возрастает в 10 - 20 раз. При этом актиномицин D (ингибитор транскрипции) не подавляет синтез проинсулина. Из этого следует, что первоначальная стимуляция синтеза (в течение примерно 20 минут после добавления глюкозы) происходит с использованием предсуществующей мРНК и регулируется на уровне трансляции.

Секреция инсулина и С-пептида происходит путем экзоцитоза. Инсулин в растворе легко образует олигомерные агрегаты, преимущественно димеры и гексамеры; ионы цинка способствуют такой агрегации. В такой форме инсулин находится в секреторных гранулах. После секреции содержимого гранул в кровь олигомеры распадаются.

Глюкоза, аминокислоты (особенно аргинин и лизин), кетоновые тела и жирные кислоты в физиологических концентрациях стимулируют секрецию инсулина, причем стимуляция аминокислотами, кетоновыми телами и жирными кислотами проявляется при определенной (субстимулирующей) концентрации глюкозы. Лактат, пируват, глицерин не влияют. Глюкоза является главным регулятором секреции инсулина.

Время полураспада инсулина в крови - 3-10 мин, С-пептида - около 30 мин. Кровь при однократном прохождении через печень теряет до 60 % инсулина. В почках задерживается до 40% инсулина, содержащегося в протекающей через почки крови, причем в клубочках инсулин фильтруется, а затем, наряду с другими белками первичной мочи (альбумин, гемоглобин и др.), реабсорбируется и разрушается в клетках проксимальных канальцев.

Регуляция секреции инсулина зависит от глюкозосенсорной системы b-клеток, обеспечивающей пропорциональность между концентрацией глюкозы в крови и секрецией инсулина. Потребление глюкозы b-клетками происходит при участии ГЛЮТ1 (основной переносчик глюкозы в b-клетках человека) и, возможно, ГЛЮТ2. Эта ступень не является лимитирующей: концентрация глюкозы в клетке быстро уравнивается с концентрацией в крови. В b-клетках глюкоза превращается в глюкозо-6-фосфат глюкокиназой (гексокиназой IV, как и в глюкозосинтезирующих органах - печени, почках), имеющей высокую Км для глюкозы - 12 мМ (Км гексокиназ I, II и III - от 0,2 до 1,2 мМ). Вследствие этого скорость фосфорилирования глюкозы практически линейно зависит от ее концентрации в крови. Кроме того глюкокиназа в b-клетках - лимитирующее звено гликолиза. Поэтому глюкокиназа, вероятно, основной (но не единственный) элемент глюкозосенсорной системы b-клеток. Мутации глюкокиназы приводят к развитию одной из форм сахарного диабета - диабет I типа у взрослых (MODY).

Специфический ингибитор глюкокиназы манногептулоза подавляет стимуляцию глюкозой синтеза и секреции инсулина. Это указывает на то, что непосредственные сигналы, регулирующие синтез и секрецию инсулина, образуются в результате метаболизма глюкозы. Природа этих молекул неизвестна. Согласно имеющимся представлениям, роль такой молекулы может выполнять АТФ (точнее - отношение [АТФ]/[АДФ]).

Гипотеза обосновывается тем, что секреция инсулина стимулируется только метаболизируемыми веществами - источниками энергии. Например, глюкоза и глицеральдегид стимулируют секрецию пропорционально скорости их метаболизма. Глицерин не метаболизируется в b-клетках (низкая активность глицеролкиназы) и не стимулирует секрецию инсулина. Однако после обработки рекомбинантным аденовирусом, содержащим бактериальный ген глицеролкиназы, клетки приобретают способность отвечать на глицерин секрецией инсулина в такой же мере, как и на глюкозу.

Ряд данных указывает на участие в регуляции секреции инсулина не только гликолиза, но и митохондриальных процессов. В частности, существенное значение могут иметь анаплеротические (восполняющие, компенсирующие) реакции: пируват ® оксалоацетат, глутамат ® a-кетоглутарат. Эти реакции увеличивают количество компонентов цитратного цикла, а следовательно и его мощность. Стимулированная глюкозой секреция инсулина усиливается некоторыми аминокислотами, жирными кислотами, кетоновыми телами: т. о. в стимуляции секреции участвует не только глюкоза, но все основные энергоносители. Иначе говоря, секреция инсулина пропорциональна калорийности потребляемой пищи.

Окисление основных энергоносителей в цикле лимонной кислоты, усиленном анаплеротическими реакциями, может быстро привести к изменению отношений АТФ/АДФ и НАДН/НАД+ в клетке. Изменение концентрации этих веществ в свою очередь приводит к появлению вторых вестников сигнала (возможно - Са2+, цАМФ, диацилглицерол, инозитол-3-фосфат), которые включают процесс экзоцитоза инсулиновых гранул.

Механизмы активации экзоцитоза остаются неясными. Ряд экспериментальных данных указывает на участие Са2+/кальмодулин-зависимой протеинкиназы (КаМПК), а также полифункциональной КаМПК II, которая найдена в островках крысы и активируется глюкозой.

Глюкокиназа - основной элемент глюкозосенсорного механизма b-клеток - имеется также и в a-клетках, а гликолиз ускоряется пропорционально внеклеточной концентрации глюкозы и в тех, и в других клетках. Между тем секреция гормона (инсулина и глюкагона соответственно) стимулируется глюкозой в b-клетках и подавляется в a-клетках. Возможно, это связано с тем, что в b-клетках, в отличие от a-клеток, очень высокая активность пируваткарбоксилазы (анаплеротический фермент), сравнимая с активностью в клетках, для которых характерен глюконеогенез (печень, почки). При этом наблюдается пропорциональность между увеличением концентрации цитрата и малата в клетках и секрецией инсулина. Можно думать, что какие-то метаболиты этих путей или связанная с ними активация пируват-малатного челночного механизма участвуют в сопряжении стимула с секрецией инсулина.

Популяция b-клеток в островках неоднородна. В частности есть клетки с различной чувствительностью к глюкозе. Это еще один элемент глюкозосенсорного механизма:

при высокой концентрации глюкозы увеличивается число клеток, секретирующих инсулин.

Нарушения секреции инсулина - одна из причин развития инсулиннезависимого сахарного диабета.

Глюкагон и глюкагоноподобные пептиды

Проглюкагон синтезируется a-клетками островков Лангерганса в поджелудочной железе, специализированными нейроэндокринными клетками кишечника (L-клетки), а также некоторыми клетками ЦНС. Процессинг проглюкагона происходит с участием прогормонконвертаз, гидролизующих связи Арг-Арг и Лиз-Арг.

При этом образуется ряд пептидов, неодинаковых в поджелудочной железе и в клетках кишечника: в a-клетках главный продукт - глюкагон, а в клетках кишечника - структурно сходные глюкагоноподобные пептиды ГПП-1 и ГПП-2. В клетках мозга тоже образуются глюкагоноподобные пептиды. Функции глюкагоноподобных пептидов, за исключением ГПП-1, недостаточно изучены. Неизвестен также дальнейший процессинг проглюкагона в поджелудочной железе.

Основным источником глюкагона крови являются a-клетки островков Лангерганса.

Секреция глюкагона снижается при потреблении пищи. При этом непосредственными ингибиторами секреции являются инсулин и ГПП-1. Не исключается также возможность ингибирования секреции глюкагона метаболитами глюкозы.

Аланин стимулирует секрецию глюкагона, но не инсулина.

Главным органом-мишенью для глюкагона служит печень, где он стимулирует распад гликогена и глюконеогенез. Рецептор глюкагона вместе с соответствующими G-белками активирует аденилатциклазу, а цАМФ активирует цАМФ-зависимые протеинкиназы.

Глюкоза не влияет на секрецию ГПП-1. По-видимому, основным стимулятором секреции ГПП-1 служит другой гормон - глюкозозависимый инсулинотропный пептид, GIP. Этот гормон образуется в верхних отделах тонкого кишечника, его секреция стимулируется при потреблении пищи - углеводов, жиров, белков, причем наиболее сильным стимулятором является глюкоза.

Известно, что оральное введение глюкозы вызывает более сильную секрецию инсулина по сравнению с внутривенным введением, при одинаковом повышении концентрации глюкозы в крови (“инкретиновый эффект”).

Инкретиновый эффект находит объяснение в следующей цепочке событий: повышение концентрации глюкозы в кишечнике - стимуляция секреции GIP -  стимуляция секреции ГПП-1-  стимуляция секреции инсулина. Быстрота реакции GIP на изменение концентрации глюкозы в кишечнике, анатомическая близость клеток, продуцирующих GIP и ГПП-1, прямой путь крови (следовательно, и ГПП-1) от кишечника к поджелудочной железе образуют эффективную кишечно-панкреатическую регуляторную петлю, с которой и связан инкретиновый эффект. Этот регуляторный механизм, как и механизм b-клеток, имеет глюкозосенсорный аппарат, обеспечивающий изменения секреции GIP (а следовательно и ГПП-1) пропорционально концентрации глюкозы во внеклеточной жидкости.

ГПП-1, в его активной форме ГПП-1(7-36)-амид - мощный инсулинотропный пептид, стимулирует экспрессию гена проинсулина и секрецию инсулина.

Кроме того ГПП-1 обладает и прямым инсулиноподобным действием: в экспериментах с изолированными клетками и тканями экспериментальных животных найдено, что ГПП-1 стимулирует синтез гликогена в печени и мышцах путем активации гликогенсинтазы. В мышцах стимулируется и потребление глюкозы. Рецепторы ГПП-1 найдены в островках Лангерганса, сердце, мозге, легких. У мышей с нуль-мутацией по гену рецептора ГПП-1 наблюдается гипергликемия натощак, снижены глюкозостимулируемая секреция инсулина и толерантность к глюкозе. Кроме того, ГПП-1 ингибирует секрецию глюкагона как у здоровых лиц, так и у больных диабетом.

Свойства ГПП-1, свидетельствующие о его важной роли в регуляции метаболизма энергоносителей, служат основанием для попыток его применения при лечении сахарного диабета.

Трансдукция инсулинового сигнала

Инсулиновый сигнал передается в клетку при посредстве мембранного рецептора инсулина

Рецептор инсулина (РИ) представляет собой тирозиновую протеинкиназу, т.е. протеинкиназу, фосфорилирующую белки по ОН-группе остатков тирозина. Это гликопротеин, построенный из двух a-субъединиц (130 кДа) и двух b-субъединиц (95 кДа); первые расположены целиком вне клетки, на ее поверхности, вторые пронизывают плазматическую мембрану.

Центр связывания инсулина образуют N-концевые домены a-субъединиц. Каталитический Тир-протеинкиназный центр находится на внутриклеточных доменах b-субъединиц. В отсутствие инсулина ИР не проявляет тирозинкиназной активности. Присоединение инсулина к центру связывания на a-субъединицах активирует фермент, причем субстратом служит сам этот фермент, т.е. происходит аутофосфорилирование: фофорилируются b-субъединицы РИ по нескольким тирозиновым остаткам.

Каталитическая субъединица РИ (b-субъединица), обладающая тирозин-протеинкиназной активностью, содержит короткий внеклеточный домен (О- и N-гликозилированный), трансмембранный домен (23 остатка) и большую внутриклеточную часть. В этой части имеется ряд остатков тирозина, подверженных фосфорилированию-дефосфорилированию. В позиции 1030 находится остаток лизина, входящий в каталитический активный центр - АТФ-связывающий центр. Замена этого лизина на многие другие аминокислоты (путем экспериментального мутагенеза) уничтожает тирозинкиназную активность РИ, но не нарушает связывания инсулина. Однако присоединение инсулина к такому РИ никакого действия на клеточный метаболизм и пролиферацию не оказывает.

Каскад аутофосфорилирования РИ вовлекает 6 или 7 тирозиновых остатков, причем главные из них - остатки в позициях 1158, 1162 и 1163 (киназный регуляторный домен). При аутофосфорилировании одна b-цепь фосфорилирует другую b-цепь той же молекулы РИ. Кроме того в b-субъединице есть ряд центров Сер/Тре-фосфорилирования, роль которых остается неясной. В некоторых исследованиях найдено, что Сер/Тре-фосфорилирование снижает сродство к инсулину и тирозинкиназную активность РИ.

Фосфорилирование b-субъединицы в свою очередь приводит к изменению субстратной специфичности фермента: теперь он способен фосфорилировать другие внутриклеточные белки - субстраты РИ: белки РИ-С1, Shc и некоторые другие. Активация и изменение специфичности обусловлены конформационными изменениями РИ после связывания инсулина и аутофосфорилирования.

Многие модификации a-субъединиц в эксперименте (например, частичное расщепление протеазами) тоже приводят к появлению Тир-протеинкиназной активности. Это позволяет рассматривать a-субъединицу как регуляторную субъединицу фермента: в отсутствие инсулина эта субъединица ингибирует конститутивно активную каталитическую субъединицу (т.е. b-субъединицу).

Тирозинкиназные рецепторы - это семейство белков, включающее несколько классов. РИ относится к классу II, для представителей которого характерно наличие цистеин-богатого домена в a-цепи, а также гетеротетрамерность с -S-S-связями между протомерами. К этому же классу относится и рецептор инсулиноподобного фактора роста I (ИФР-I), высоко гомологичный рецептору инсулина. Рецепторы класса I - мономеры; классов III и IV - тоже мономеры, содержат иммуноглобулиноподобные повторы во внеклеточной части.

Т.о. РИ - инсулин-стимулируемая тирозинкиназа, строго контролируемая сложным каскадом аутофосфорилирования по тирозину (положительная регуляция) и по серину/треонину (возможно - отрицательная регуляция). Тирозинкиназа - обязательный посредник всех (или почти всех) плейотропных действий инсулина, поскольку мутации в области связывания АТФ приводят к утрате способности РИ к аутофосфорилированию и способности клетки реагировать на инсулин.

РИ обнаруживаются в клетках почти всех типов, но в разном количестве. Больше всего их в гепатоцитах (до 250.000 рецепторов на одну клетку) и в адипоцитах (до 50.000); в моноцитах и эритроцитах на порядок меньше. Поскольку концентрация инсулина в крови 10-10 - 10-9 М, т.е. ниже, чем усредненное сродство связывания инсулина с рецептором, то количество занятых рецепторов зависит не только от концентрации инсулина, но и от количества рецепторов на клетке. Т.о. клетки с разным содержанием рецепторов будут реагировать по-разному на одну и ту же концентрацию инсулина.

Связывание инсулина с рецептором служит также сигналом для начала перемещения комплекса инсулин/РИ из микроворсинок в те области клеточной поверхности, где нет микроворсинок. Этот процесс тоже требует лиганд-зависимого аутофосфорилирования b-субъединицы и активации киназы. Затем комплекс инсулин/РИ взаимодействует с клатрин-окаймленными ямками и интернализуется. Далее РИ или возвращается в плазматическую мембрану, или включается в лизосомы и разрушается. Во многих типах клеток инсулин стимулирует эндоцитоз и деградацию РИ. Этот процесс можно рассматривать как механизм отрицательной регуляции действия инсулина: уменьшение количества РИ на мембране и следовательно ослабление сигнлов, инициируемых инсулином, может быть существенным для клетки. Синтез тетрамерной молекулы РИ кодируется одной мРНК, и в результате трансляции образуется одна высокомолекулярная пептидная цепь. Посттрансляционная достройка начинается в эндоплазматическом ретикулуме - гликозилирование, образование внутрицепочечных и межцепочечных -S-S-связей. Далее в аппарате Гольджи происходит протеолитическая модификация - расщепление единой пептидной цепи, образование тетрамерной молекулы, концевое гликозилирование и ацилирование жирной кислотой.

Активированный рецептор инсулина фосфорилирует определенные цитоплазматические белки - субстраты рецептора

Известно несколько субстратов РИ: РИ-C1, РИ-С2, Shc, а также некоторые белки семейства STAT (signal transducer and activator of transcription, переносчики сигнала и активаторы транскрипции). Они активируют разные сигнальные пути. Субстрат 1 рецептора инсулина (РИ-С1) - главный. Этот цитоплазматический белок фосфорилируется по остаткам тирозина немедленно после стимуляции инсулином. Фосфорилирование субстрата РИ ведет к плейотропной реакции клетки на инсулиновый сигнал. От степени фосфорилирования субстрата зависит увеличение или уменьшение клеточного ответа на инсулин, амплитуда изменений в клетках и чувствительность к гормону. Мыши лабораторной линии, лишенные гена РИ-С1, проявляют резистентность к инсулину и сниженную толерантность при нагрузке глюкозой. Это указывает на то, что повреждения гена РИ-С1 могут быть причиной ИНЗД.

В базальном состоянии РИ-С1 фосфорилирован по серину (в меньшей мере - по треонину); после стимуляции инсулином степень фосфорилирования и по тирозину, и по серину существенно увеличивается. РИ-С1 является также и субстратом инсулиноподобного фактора роста (ИФР-I), который фосфорилирует его по тем же местам, что и РИ. Рецепторы ряда других факторов роста (например PDGF, EGF, CSF-1) не фосфорилируют РИ-С1.

Фосфорилирование РИ-С1 по нескольким тирозиновым остаткам придает ему способность соединяться с рядом белков, содержащих SH2-домены. К таким белкам в частности относятся Nck, тирозинфосфатаза syp, p85-субъединица ФИ-3-киназы, адапторный белок Grb2, протеин-тирозинфосфатаза SH-PTP2, фосфолипаза Сg, GAP (активатор малых ГТФ-связывающих белков). В результате взаимодействия РИ-С1 с подобными белками генерируются множественные нисходящие сигналы.

Нековалентное соединение белков происходит за счет взаимодействия SH2-доменов с аминокислотными последовательностями РИ-С1, содержащими фосфорилированный тирозиновый остаток. При этом не любые белки, содержащие домены SH2, присоединяются к РИ-С1: например, не присоединяются фосфолипаза Сg или GAP. Избирательность ассоциации определяется аминокислотной последовательностью в области фосфорилированного остатка тирозина (однако, домены SH2 связывают с небольшим сродством и свободный фосфотирозин). Таким путем могут образоваться многокомпонентные комплексы белков, участвующих в трансдукции сигнала. Этот механизм не является специфической особенностью инсулиновой сигнализации: при трансдукции сигналов, поступающих от рецепторов факторов роста, цитокинов и др. тоже образуются комплексы с белками, содержащими SH2-домены.

В некоторых белках, содержащих SH2-домены, а также в цитоскелетных белках найдены SH3-домены; эти домены могут взаимодействовать с пролин-богатыми последовательностями других белков.

Инсулиновый сигнал активирует фосфатидилинозитол-3-киназу

Инсулин при посредничестве РИ-С1 активирует фосфатидилинозитол-3-киназу (ФИ-3-киназу). ФИ-3-киназа катализирует фосфорилирование ФИ, ФИ-4-Р и ФИ-4,5-Р2 по позиции 3; образуются соответственно ФИ-3-Р. ФИ-3,4-Р2 и ФИ-3,4,5-Р3.

Фермент представляет собой гетеродимер, содержащий регуляторную (р85) и каталитическую (р110) субъединицы. В регуляторной субъединице есть два SH2-домена и SH3-домен, поэтому ФИ-3-киназа с высоким сродством присоединяется к РИ-С1. Изолированные домены SH2, полученные из р85 (регуляторной субъединицы), ингибируют образование комплекса с цельной ФИ-3-киназой. Из этого следует, что фермент присоединяет РИ-С1 своей регуляторной субъединицей. При образовании комплекса ФИ-3-киназа активируется.

Активация ФИ-3-киназы является звеном сигнального пути, стимулирующего транслокацию ГЛЮТ-4 из цитозоля в плазматическую мембрану, а следовательно - и трансмембранный перенос глюкозы в мышечные и жировые клетки. Ингибиторы ФИ-3-киназы подавляют и базальное, и стимулированное инсулином потребление глюкозы; в последнем случае ингибируется транслокация ГЛЮТ-4 к мембране. В исследованиях с культурами мышечных клеток получены результаты, позволяющие предполагать следующую цепь событий при стимуляции инсулином потребления глюкозы: РИ-С1 ® ФИ-3-киназа ® ПК-С ® транслокация ГЛЮТ-4. Протеинкиназа С in vitro прямо активируется полифосфоинозитидами. Механизм активации in vivo неизвестен.

В жировых клетках активация ФИ-3-киназы инсулином приводит к ингибированию липолиза. Лимитирующей стадией липолиза в адипоцитах является реакция, катализируемая гормончувствительной липазой, которая активна в фосфорилированной форме (цАМФ-зависимое фосфорилирование). При стимуляции инсулином концентрация цАМФ в адипоцитах снижается в результате следующего каскада реакций: фосфорилируется (и активируется) протеинкиназа В (ПК-В), которая фосфорилирует (и тоже активирует) фосфодиэстеразу цАМФ.

При низкой концентрации цАМФ липаза находится в нефосфорилированном неактивном состоянии. Кратко сигнальный путь от инсулина до фофодиэстеразы можно представить так: инсулин/ФИ-3-киназа/ ... /ПК-В/ФДЭ. Промежуточные звенья между ФИ-3-киназой и ПК-В не изучены.

Многие факторы роста стимулируют ФИ-3-киназу, но не влияют на обмен глюкозы. Это указывает на то, что разные сигнальные входы имеют специфические механизмы для использования ФИ-3-киназной системы, чтобы генерировать специфический конечный ответ.

Инсулин и факторы роста, действующие через Тир-киназные рецепторы, активируют ФИ-3-киназы класса 1, построенные из каталитической субъединицы 110 кДа и адапторной субъединицы р85. В инсулинзависимых тканях найдены две формы каталитической субъединицы - р110a и р110b. Известны также две формы адапторной субъединицы, р85a и р85b, с высокой гомологией аминокислотной последовательности и пространственной структуры: каждая из них содержит два SH-домена, два пролин-богатых домена, SH3-домен и Bcr-гомологичный домен. Кроме того, обнаружено несколько укороченных форм адапторной субъединицы: они не содержат SH3-домена, Bcr-гомологичного домена и одного из пролин-богатых доменов. В адипоцитах человека экпрессируется только адапторная субъединица р85a, в то время как в клетках скелетных мышц 7 вариантов: р85a, р85b и пять укороченных. Разные варианты адапторных белков не в одинаковой мере включаются в фосфотирозиновые комплексы при инсулиновой стимуляции. Эти результаты указывают на возможность разветвления сигнального пути вследствие избирателной мобилизации определенного варианта адапторного белка (или определенного набора адапторных белков) в зависимости от природы первичного стимула.

Инсулин активирует сигнальный путь Ras

Белки Ras входят в суперсемейство малых ГТФ-связывающих белков. Это небольшие белки (молекулярная масса 21 кДа, около 190 аминокислотных остатков), содержащие на С-конце ковалентно связанный фарнезильный или геранильный остаток.

С помощью такого гидрофобного конца белки Ras (p21ras) прикрепляются к внутренней поверхности плазматической мембраны.

Ras вовлечены в разнообразные клеточные процессы, включая везикулярный транспорт, функции шаперонов, пролиферацию.

Как и все ГТФ-связывающие белки, Ras регулируются циклом ГТФ-белок (активная форма) U ГДФ-белок (неактивная форма). В этих превращениях участвуют еще и другие белки: GAP (GTPase activating factor), GEF (GTF exchange factor) и SOS; два последних белка обеспечивают отделение ГДФ от Ras и присоединение ГТФ.

В покоящейся клетке р21ras находится преимущественно в неактивной ГДФ-форме. Стимуляция клетки инсулином (а также другими факторами роста и митогенами) приводит к быстрому возрастанию количества активной ГТФ-формы. Происходит это следующим образом. Небольшой цитозольный белок Grb-2 (growth factor receptor bound protein), содержащий SH2- и SH3-домены, может нековалентно присоединяться к фосфорилированному РИ в области определенных фосфотирозиновых остатков.

Этому взаимодействию способствует один из субстратов РИ, а именно Shc. Далее образовавшийся комплекс взаимодействует с другим комплексом, содержащим белок Ras (р21ras ). Белки Grb2 и Shc называют также адапторными белками, поскольку они связывают тирозинкиназные рецепторы (в данном случае РИ) с белком Ras. В комплекс также включаются белки, обеспечивающие обмен ГДФ/ГТФ и активацию Ras (SOS, GAP, GEF, OST). На цитоплазматической части рецептора инсулина образуется большая гроздь взаимодействующих белков. Таким образом инсулин активирует белок Ras, и инсулиновый сигнальный путь соединяется с сигнальным путем Ras.

Активация Ras является конечным звеном трансмембранной передачи сигнала и начальным звеном цитоплазматических и ядерных сигнальных путей. Эти пути составляют каскад протеинкиназных реакций с участием протеинкиназы Raf-1, МАПКК (митогенактивируемой протеинкиназы киназа) и МАПК (митогенактивируемые протеинкиназы). Активированный Ras приобретает способность соединяться с протеинкиназой Raf-1. Raf-1 находится в цитозоле в соединении с некоторыми белками теплового шока, и в этом состоянии не обладает протеинкиназной активностью; фермент активируется в результате соединения с белком Ras. Этот процесс сложен: для полной активации Raf-1 требуется его присоединение к плазматической мембране, фосфорилирование по тирозиновым остакам ферментом саркокиназой (Src), фосфорилирование по сериновым и треониновым остаткам специфической протеинкиназой С, а также взаимодействие с рецептором инсулина. Таким образом в этот момент гроздь белков на рецепторе инсулина еще больше вырастает.

Активированная протеинкиназа Raf-1 фосфорилирует (активирует) МАПКК, которая фосфорилирует МАПК. Активированная МАПК фосфорилирует определенные белки цитоплазмы (в частности - протеинкиназу pp90S6, фосфолипазу А2 и рибосомальную киназу).

Сигнал может передаваться также и в ядро, обеспечивая регуляцию транскрипции определенных генов: фосфорилированная МАПК фофорилирует (активирует) ряд факторов транскрипции.

Путь Ras активируется не только инсулином и его рецептором, но и многими другими гормонами, факторами роста и их рецепторами. С этими процессами, в частности, связана клеточная пролиферация и трансформация. Однако конечный ответ клетки на разные сигналы бывает различным, оказывается специфичным для данного первого вестника сигнала. Это связано, в частности, с наличием вариантов белков (семейства), участвующих в трансдукции сигнала.

Активация пути Ras инсулином приводит, наряду с другими ответами клетки, к изменению обмена гликогена.

Одним из ферментов каскада протеинкиназ, активируемых комплексом Ras, является протеинкиназа рр90S6. Этот фермент катализирует Сер/Тре-фосфорилирование протеинфосфатазы, связанной с гранулами гликогена (ПФГр-1). Фосфорилированная (активная) форма ПФГр-1-Р дефосфорилирует (активирует) гликогенсинтазу (ускоряется синтез гликогена). ПФГр-1-Р дефосфорилирует также киназу фосфорилазы и гликогенфосфорилазу (прекращается мобилизация гликогена). Таким длинным путем инсулиновый сигнал доходит до одного из конечных, эффекторных звеньев.

Инсулинзависимый сахарный диабет

1. При ИЗСД происходит разрушение b-клеток в результате аутоиммунной реакции

Гипергликемия и другие первичные симптомы ИЗСД обусловлены дефицитом инсулина, который в свою очередь вызван уменьшением количества b-клеток (а также островков Лангерганса) в поджелудочной железе. Множество экспериментальных и клинических исследований указывает на то, что разрушение островков происходит в результате клеточной аутоиммунной реакции.

При манифестации (т.е. первом клиническом проявлении) ИЗСД почти всегда обнаруживается воспалительная реакция в поджелудочной железе - инсулит.

Панкреатический инфильтрат при ИЗСД содержит Т-лимфоциты, В-лимфоциты, натуральные киллеры и макрофаги. При этом инфильтрат образуется только в тех островках, в которых есть b-клетки. В островках, продуцирующих глюкагон, соматостатин, но не содержащих b-клеток, нет и инфильтрата. Такая локальность, точечность реакции указывает на то, что причиной ее являются компоненты и свойства, присущие только b-клеткам. Как показывают многие наблюдения, специфичность повреждения b-клеток может быть следствием клеточной аутоиммунной реакции.

2. Интерлейкин-1 может быть токсичным для b-клеток

В развитии клеточной аутоиммунной реакции участвуют цитокины. Это сигнальные молекулы паракринного и аутокринного действия, но некоторые из них иногда бывают и в крови в физиологически активной концентрации. Известны десятки разных цитокинов. К ним относятся интерлейкины (лимфокины и монокины), интерфероны, пептидные факторы роста, колониестимулирующие факторы. Цитокины представляют собой гликопротеины, содержащие 100 - 200 аминокислотных остатков. Большинство цитокинов образуется и действует во многих типах клеток и реагирует на разные стимулы, включая механическое повреждение, вирусную инфекцию, метаболические нарушения и др. Исключение составляют интерлейкины (ИЛ-1a и ИЛ-1b) - их синтез регулируется специфическими сигналами и в небольшом количестве типов клеток.

В экспериментах с изолированными островками Лангерганса животных показано, что ИЛ-1 практически полностью подавляет стимулированную глюкозой секрецию инсулина и нарушает нормальную структуру островков.

В островках снижается выживаемость клеток, отмечается фрагментация ДНК, уменьшается содержание ДНК, т.е. индуцируется апоптоз. При этом повреждаются преимущественно b-клетки; вероятно, это связано с тем, что в островках именно b-клетки имеют наибольшую плотность рецепторов ИЛ-1. Глюкоза защищает клетки от токсического действия ИЛ-1 (увеличивает выживаемость клеток). При этом индуцируется синтез белков, в частности bcl-2, ингибирующего апоптоз.

Цитокины ИФg и ФНОa усиливают токсическое действие ИЛ-1: в их присутствии ИЛ-1 токсичен для островков в гораздо меньших концентрациях. Другие цитокины не проявляют токсического действия в отношении островков.

ИЛ-1 индуцирует, в частности, синтез фермента NO-синтазы. Оксид азота NO - короткоживущий свободный радикал с высокой реакционной способностью. Он участвует в регуляции ряда физиологических функций, например, регулирует тонус сосудов (сосудорасширяющее действие), обладает противоопухолевым действием, токсичен для микроорганизмов. NO образуется при действии NO-синтазы (NOS), превращающей аргинин и кислород в цитруллин и NO. Есть два основных типа NO-синтазы: конститутивная форма (обнаружена в основном в нейронах и эндотелиальных клетках) и индуцибельная форма (iNOS) (во многих клетках, в том числе в b-клетках островков). Синтез iNOS индуцируется цитокинами и бактериальными липополисахаридами; фермент продуцирует значительно больше NO, чем конститутивные формы. Повидимому, iNOS и NO служат одним из иеханизмов защиты от микроорганизмов. NO проявляет летальное действие по отношению к простейшим, грибкам, бактериям и вирусам.

В островках Лангерганса iNOS образуется, по-видимому, только в b-клетках. В островках человека синтез мРНК и белка iNOS индуцируется при одновременном наличии двух или трех цитокинов: ИЛ-1b + ИФg или ИЛ-1b + ИФg + ФНОa.

В ранней фазе иммунного ответа происходит взаимодействие одной АПК с одной Аг-узнающей клеткой. При этом повышается локальная концентрация цитокинов с паракринным действием на ближайшее окружение. Позднее развивается воспалительная реакция с участием активных иммунокомпетентных клеток, происходит секреция цитокинов, активация протеаз, образование кислородных радикалов, других иммунных медиаторов. Т.о. гибель клеток происходит, по-видимому, как по механизму некроза (воспаление), так и по механизму апоптоза.

Интерферон g (ИФg) обеспечивает положительную обратную связь с макрофагами в отношении продукции ИЛ-1 и ФНОa, вследствие чего начавшийся с одной клетки иммунный ответ не затухает, а амплифицируется.

Остается неясным вопрос о природе антигена, запускающего реакцию клеточного иммунитета, избирательно направленную на b-клетки. Интересные результаты получены в исследованиях на мышах линии NOD (non obesity diabetes) с высокой генетической предрасположенностью к ИЗСД. Из тканей этих мышей выделены клоны лимфоцитов, введение которых здоровым мышам вызывает диабет. Кроме того, такие лимфоциты оказались способными связывать инсулин, причем узнаваемой частью почти всегда был фрагмент b-цепи, включающий 9 - 23 аминокислотные остатки (пептид В). В этих лимфоцитах пептид В соединен с белками ГКГ класса II. Авторы допускают, что инсулин может быть первичным аутоантигеном при ИЗСД у мышей NOD, а возможно и у человека.

Аутоиммунный процесс в островках поджелудочной железы развивается в течение нескольких лет и приводит к гибели основной массы (около 80%) b-клеток до клинического дебюта болезни.

В результате дефицита инсулина нарушается складирование энергоносителей и проявляется клиническая картина ИЗСД.

3. При дефиците инсулина нарушается синтез гликогена и жиров

При сахарном диабете инсулин-глюкагоновый индекс снижен. Это связано не только с уменьшением секреции инсулина, но и с увеличением секреции глюкагона (инсулин ингибирует секрецию глюкагона).

В результате ослаблена стимуляция процессов складирования и усилена стимуляция мобилизации запасов, усилена настолько, что печень, мышцы, жировая ткань даже после приема пищи функционируют в режиме постабсорбтивного состояния.

В этой драматической коллизии продукты переваривания, а также их метаболиты, вместо того, чтобы складироваться в форме гликогена и жиров, циркулируют в крови. Вероятно, в какой-то мере происходят и затратные циклические процессы типа одновременно протекающих гликолиза и глюконеогенеза, или синтеза и распада жиров и т.п..

Для всех форм сахарного диабета характерна сниженная толерантность к глюкозе, т.е. гиперглюкоземия после приема пищи или даже и натощак. При концентрации глюкозы в крови больше 180 мг/дл наступает глюкозурия. Повышена концентрация в крови липопротеинов (главным образом ЛОНП), свободных жирных кислот, кетоновых тел.

Гиперглюкоземия является основной причиной как острых, так и поздних осложнений диабета.

4. Коматозные состояния (острые осложнения) при диабете развиваются в результате нарушения обмена глюкозы и жиров

Коматозные состояния при сахарном диабете могут быть разного патогенеза. Различают три основные формы:

1) кетоацидотическая кома, с абсолютной инсулиновой недостаточностью

2) гиперосмолярная кома, с умеренной недостаточностью инсулина

3) лактатацидотическая кома, с выраженной гипоксией, сепсисом, сердечно-сосудистым шоком.

Кроме того, при инсулинотерапии сахарного диабета может быть гипогликемическая кома, связанная с передозировкой инсулина. Первые три состояния могут развиваться не только при сахарном диабете, но и при действии многих других факторов (токсических, инфекционных и др.).

Три основные формы коматозного состояния практически никогда не встречаются в чистом виде, однако обычно преобладают проявления какой-нибудь одной из форм (часто - гиперосмолярной), что и дает основания для выделения основных форм.

Первичной причиной кетоацидоза является инсулиновая недостаточность: в период комы С-пептид и иммунореактивный инсулин (ИРИ) в крови не определяются.

Гипергликемия отмечается всегда, 20 - 30 ммоль/л, а иногда и более. Ацидоз при диабетической коме является следствием накопления органических кислот - кетоновых тел, а также лактата и пирувата. Концентрация кетоновых тел достигает 2 ммоль/дл (в 200 раз больше нормы); она повышается не только вследствие синтеза в печени, но и потому, что снижается экскреция кетоновых тел в связи с олигурией и анурией, которая часто бывает при коме. Снижение рН крови наблюдается всегда, до 7 и ниже (норма 7,4).

Развивается дегидратация, дефицит воды может быть до 10% от общей массы тела. Количество циркулирующей жидкости уменьшается на 25 - 30%, в результате снижается кровяное давление.

Кислородное и энергетическое голодание миокарда, уменьшение объема крови ведут к сердечно-сосудистой недостаточности. Могут быть повышение свертываемости крови, инфаркт миокарда, инфаркты паренхиматозных органов, инсульт, периферические тромбозы.

Диабетическая кома развивается медленно, в течение нескольких дней, но иногда может развиться за несколько часов. Появляются тошнота, рвота, черты лица заостряются, глаза западают, нарастает безучастность к окружающему, заторможенность, переходящая в глубокую кому (полностью выключенное сознание, отсутствие рефлексов, атония мышц и др.).

В помещении, где находится больной, ощущается явственный запах ацетона. Артериальное давление снижено, почти всегда наблюдается олигурия или анурия.

Диабетическая кома требует немедленного лечения, которое включает следующие мероприятия:

1)ликвидация инсулиновой недостаточности путем введения инсулина в дозах, обеспечивающих постепенное снижение концентрации глюкозы в крови до уровня, близкого к нормальному

2)регидратацию организма путем введения жидкости

3)восстановление нормального солевого состава и рН жидкостей организма путем введения соответствующих солевых растворов

4)восстановление запасов гликогена в организме.

Проявления комы обычно ликвидируются в течение 2 - 3 дней при непрерывно продолжающемся лечении, причем лечение в первые несколько часов имеет решающее значение для спасения жизни больного.

До развития методов лечения диабета инсулином больные умирали вскоре после начала болезни от диабетической комы. Но и теперь кома наблюдается нередко. В частности, первое проявление болезни в 15 - 30% случаев сопровождается кетоацидозом и комой. Смертность от диабетической комы остается высокой - от 1 до 30%. Но основной причиной смерти больных диабетом в настоящее время являются поздние осложнения.

5. Гликирование белков - одна из главных причин поздних осложнений сахарного диабета

Поздние осложнения сахарного диабета связаны прежде всего с повреждением кровеносных сосудов (диабетические ангиопатии).

Основной механизм повреждения тканей - гликирование (гликозилирование) белков, неферментативная реакция глюкозы со свободными аминогруппами белковой молекулы (Лиз, Арг, N-концевая аминокислота).

При этом образуется нестабильная альдиминовая группировка, которая может превращаться в ряд других, более стабильных соединений (“ранние продукты гликозилирования”). Понятно, что при этом функции белка могут быть нарушены в результате изменения заряда белковой молекулы, ее конформации или блокирования активного центра. Глюкозилирование - медленная реакция, в тканях здоровых людей обнаруживаются лишь небольшие количества гликозилированных белков. При гипергликемии реакция существенно ускоряется. Например, у больных диабетом в состоянии гипергликемии содержание одного из гликозилированных гемоглобинов - HBA1c - в течение 2 -3 недель увеличивается в 2 - 3 раза. Степень гликозилирования разных белков неодинакова; в основном она зависит от скорости обновления данного белка. В медленно обменивающихся белках накапливается больше модифицированных аминогрупп.

Кроме того, в гликозилированных белках происходят дальнейшие изменения углеводных остатков - перестройки структуры, окислительные превращения, в результате которых образуются разнообразные “поздние продукты гликозилирования” (ППГ), часто коричневого цвета, флуоресцирующие, и некоторые из них обладают высокой реакционной активностью и способностью дополнительно повреждать белки, в т. ч. образовывать поперечные сшивки между молекулами белков. К медленно обменивающимся белкам относятся многие белки соединительно-тканных образований, межклеточного матрикса, базальных мембран. К тому же белки этих структур непосредственно контактируют с межклеточной жидкостью, в которой концентрация глюкозы такая же, как в крови (в клетках она обычно гораздо ниже в результате использования глюкозы в метаболических процессах). В этих структурах ППГ накапливается с возрастом, и накопление сильно ускоряется при сахарном диабете.

ППГ-белки могут гидролизоваться макрофагами (с участием ППГ-рецепторов) или межклеточными протеолитическими системами с образованием ППГ-пептидов, часто длиной около 30 аминокислотных остатков. ППГ-белки, и особенно образующиеся в результате их гидролиза ППГ-пептиды, попадают и в кровоток. Концентрация ППГ-пептидов в крови резко повышается при почечной недостаточности разного происхождения, в том числе при диабетической нефропатии. Это связано с тем, что элиминация ППГ-пептидов поисходит с участием почек: ППГ-пептиды фильтруются в клубочках, реабсорбируются клетками проксимальных канальцев и катаболизируются в лизосомах этих клеток.

В экспериментах на крысах показано, что введение ППГ-белков в кровь приводит к ковалентному связыванию этих белков с белками межклеточного матрикса во многих тканях и к появлению структурных и функциональных нарушений, сходных с теми, которые бывают при сахарном диабете.

ППГ (поздние продукты гликозилирования) проявляют многообразную биологическую активность: повышают проницаемость эндотелиальных клеток, соединяются с рецепторами макрофагов, эндотелиальных и мезангиальных клеток, активируют макрофаги к секреции цитокинов (рецепторным путем), подавляют образование NO и соответственно ингибируют расширение сосудов, усиливают окисление ЛНП.

В крови больных диабетом обнаруживаются антитела к ППГ-пептидам.

6. Диабетические ангиопатии

Первичные проявления ангиопатий связаны с повреждением базальных мембран сосудов.

Базальные мембраны (БМ) представляют собой пленки, на которых “растут” все клетки организма, кроме клеток соединительной ткани и крови: по одну сторону располагается клетка или слой клеток, а другой стороной БМ контактирует с фиброретикулярным межклеточным матриксом.

Эндотелий кровеносных сосудов, в том числе капилляров, тоже располагается на базальных мембранах. В отличие от всех прочих органов, в капиллярах почечного клубочка БМ трехслойна, а клетки располагаются по обе ее стороны.

В построении БМ участвуют коллагены, протеогликаны, неколлагеновые гликопротеины. Все компоненты БМ синтезируются прилегающими к ним клетками. Специальные функции выполняют интегрины - белки плазматической мембраны клеток, соединяющие клетку с БМ.

При сахарном диабете в условиях непрерывного действия патогенного фактора (высокая концентрация глюкозы и гликирование белков) происходит дефектное ремоделирование БМ, главным образом, вероятно, вследствие постоянной секреции ТФР-b: нарушается баланс между синтезом и распадом компонентов базальной мембраны в сторону усиления синтеза, нарушаются нормальные пропорции в содержании компонентов БМ и его структурная организация.

Утолщение базальных мембран капилляров - один из самых ранних и постоянных признаков сахарного диабета.

В области фиброретикулярного межклеточного матрикса диабетические повреждения тоже приводят к накоплению компонентов матрикса в результате активации фибробластов, синтезирующих коллагены и другие компоненты матрикса. При этом клетки пораженного органа замещаются рубцовой соединительной тканью (другие термины для описания такого процесса - фиброз, склероз).

Разные органы имеют специфические особенности молекулярного состава и структуры межклеточного матрикса, и, понятно, разный клеточный состав и функции. Поэтому диабетические повреждения матрикса, одинаковые в своей молекулярной основе в начальных стадиях, развиваются характерными для каждого органа путями.

Диабетические макроангиопатии.

Поражения крупных и средних сосудов сердца, мозга, нижних конечностей обычно имеют форму атеросклероза, однако развиваются в гораздо более раннем возрасте, чем у лиц, не страдающих диабетом. Смертность от сердечно-сосудистых заболеваний при диабете примерно втрое больше, чем при других формах сердечно-сосудистых заболеваний.

Большинство патологических изменений артерий происходит в интиме. Повреждение в результате гликирования может начинаться с БМ интимы: цитокиновые сигналы приводят к изменению реактивности клеток (эндотелиальных, гладкомышечных, макрофагов), начинается поглощение липопротеинов и образование бляшки. Этому способствует хронически повышенное содержание ЛОНП (атерогенные ЛП) в крови больных диабетом.

Возможен и другой механизм повреждения артериальной стенки при сахарном диабете - гликирование белков, в частности коллагена и эластина, в среднем (media) и наружном (adventitia) слоях.

Механические свойства упорядоченных сетевых структур, построенных из коллагена и эластина, имеют решающее значение для функционирования артерий и точно подогнаны к гемодинамическим условиям в кровотоке каждого участка артериального русла.

Коллаген и эластин - очень медленно обменивающиеся белки, и поэтому велика вероятность накопления в них повреждений, связанных с гликозилированием.

После инкубации в течение нескольких дней отрезков артерий в растворе глюкозы в них обнаруживаются ППГ-белки, в том числе коллаген и эластин, снижается прочность и растяжимость артериальной стенки. Недавно обнаружен ППГ, обозначенный как NFC-1 (его строение пока неизвестно). NFC-1 с высокой активностью образует поперечные сшивки между молекулами коллагена. В аорте больных сахарным диабетом количество поперечных сшивок, образованных NFC-1, увеличивается с возрастом, и достигает величин до одной сшивки на одну молекулу коллагена. Это, конечно, может существенно изменить физические свойства сосуда. Однако не исключаются и нарушения, связанные с изменением скорости синтеза и деградации компонентов матрикса. Например, относительное количество гепарансульфата в средней оболочке коронарных артерий у больных сахарным диабетом снижено почти вдвое по сравнению с нормой.

Микроангиопатии.

Нефропатия - одна из основных форм диабетических микроангиопатий.

Нефропатия бывает примерно у трети больных ИЗСД.

Основной характеристикой диабетической нефропатии на завершающих стадиях является гломерулосклероз и нефросклероз, приводящие к хронической почечной недостаточности и к гибели больных от уремии.

Клинические признаки нефропатии появляются через 10 - 15 лет после манифестации диабета, и еще в течение нескольких лет болезнь развивается до финальных состояний с появлением симптомов уремии. Диабетическая нефропатия - одна из главных причин инвалидизации и смертности больных сахарным диабетом.

Основу капиллярной стенки в клубочках составляет базальная мембрана клубочков (БМК). На внутренней поверхности БМК располагаются эндотелиальные клетки, на внешней - подоциты. Фильтрация плазмы происходит через фенестры (окна) – промежутки между эндотелиальными клетками на внутренней поверхности капилляра, и между отростками подоцитов – на наружной поверхности. Между капиллярами находится мезангий, имеющий древовидную форму и поддерживающий капилляры. Мезангий содержит мезангиальные клетки и мезангиальный матрикс. Мезангиальные и эпителиальные клетки синтезируют и секретируют компоненты мезангиального матрикса и БМК.

Основная функция почечного клубочка - обеспечить достаточную скорость фильтрации плазмы и в то же время жестко ограничить прохождение альбумина и других белков плазмы. И то, и другое определяется свойствами БМК. Плотность укладки молекул коллагена IV типа и протеогликанов определяет избирательность фильтрации по размеру фильтрующихся молекул. Гепарансульфатные цепи ГСПГ содержат много сульфатных групп, ионизированных при физиологических значениях рН.

Отрицательный заряд этих молекул при фильтрации плазмы крови обеспечивает избирательную проницаемость БМК для белков в зависимости от их заряда. Альбумин человека, имеющий молекулярную массу 66 кДа (эллипсоид размером 38х150 ангстрем) и отрицательный заряд (-18 при рН 7,4), в норме лишь в небольших количествах пересекает БМК и попадает в первичную мочу. Профильтровавшийся альбумин затем эндоцитируется тубулярными клетками.

Альбуминурия является следствием главным образом нарушения проницаемости БМК, но определенный вклад может вносить и нарушение функции тубулярных клеток.

Базальные мембраны почечных клубочков - очень интенсивно функционирующая структура:

Весь объем крови проходит через почки около 300 раз. Т.к. в среднем человек имеет 5 литров крови, то за день почки фильтруют около 1500 литров крови и образуют примерно 150-180 литров первичной мочи.

Считают, что при диабете повышенная в течение многих лет концентрация (поздние продукты гликозилирования) ППГ приводит к утолщению стенки кровеносных сосудов, экспансии мезангиального матрикса, утолщению базальных мембран.

Накопление белков межклеточного матрикса и изменение их состава в гломерулярной, тубулярной и итерстициальной областях почки, утолщение базальной мембраны клубочков, гипертрофия и, в меньшей мере, ускоренная пролиферация мезангиальных клеток - основные патоморфологические изменения при диабетической нефропатии. При усиленном образовании межклеточного матрикса происходит прогрессивное утолщение стенки сосудов, снижение скорости клубочковой фильтрации, нарушение проницаемости базальной мембраны (и как следствие - альбуминурия).

В конечном счете происходит полное закрытие сосудов и образование рубца на месте клубочка (гломерулосклероз). Сходные изменения происходят и в тубулярной области (тубулоинтерстициальный фиброз). Эти процессы характеризуют финальные стадии развития нефропатии.

Указанные изменения рассматриваются как результат нарушения репаративных процессов, направленных на устранение повреждений БМК и мезанг матрикса, вызванных гипергликемией и др факторами, действующими при сахарном диабете.

Диабетическая нефропатия развивается только у трети больных сахарным диабетом. Это указывает на то, что кроме гиперглюкоземии имеют значение и другие факторы, связанные с индивидуальными генетическими особенностями.

Ретинопатия обнаруживается у 30-90% больных диабетом и часто ассоциирована с нефропатией.

В возрастной группе 20 - 70 лет сахарный диабет занимает первое место среди причин слепоты. При этом на долю диабетической ретинопатии приходится 70% случаев, далее следуют катаракта и другие диабетические повреждения глаза. Диабетическая ретинопатия проявляется расширением вен сетчатки, аневризмами, отеком, затем происходит новообразование сосудов в сетчатке, стекловидном теле, нарушения молекулярной структуры хрусталика. Причиной слепоты являются кровоизлияния из вновь образованных сосудов в сетчатку или в стекловидное тело и отслойка сетчатки.

О диагнозе и лечении сахарного диабета

Диагноз сахарного диабета часто можно поставить уже на основе жалоб больного на полиурию, полидипсию, полифагию, ощущение сухости во рту. Однако нередко необходимы специальные исследования, в том числе лабораторные.

Толерантность к глюкозе определяют, когда концентрация глюкозы в плазме венозной крови в пределах нормы, т.е. не превышает 6,4 ммоль/л (у детей 7,2 ммоль/л). Концентрация глюкозы больше 7,8 ммоль/л свидетельствует о сахарном диабете, и в этом случае нет необходимости проводить тест толерантности к глюкозе.

Гликозилированные гемоглобины. В крови человека содержится ряд гликозилированных гемоглобинов. Обычно определяют HbA1c, который содержится в наибольшей концентрации - в норме около 5% от всего гемоглобина; при диабете концентрация увеличивается в 2 - 3 раза.

HbA1c определяют не только для диагностики, но и для контроля эффективности компенсации гликемии при инсулинотерапии.

Это возможно потому, что концентрация гликозилированного гемоглобина пропорциональна усредненной концентрации глюкозы в крови за последние несколько недель.

Инсулин и С-пептид секретируются b-клетками в эквимолярных количествах. В печени задерживается около 60% инсулина, поступающего с кровью воротной вены из поджелудочной железы, поэтому отношение концентраций С-пептид/инсулин в воротной вене и периферическом кровообращении при базальных условиях равно примерно 3/1 (или больше, поскольку из периферической крови инсулин удаляется с большей скоростью, чем С-пептид). С-пептид удаляется из организма в основном через почки. Суточная экскреция С-пептида составляет около 45 мкг, и пропорциональна суточной продукции инсулина.

По величине суточной экскреции С-пептида можно судить о функциональном состоянии b-клеток.

Альбуминурия. В норме с мочой выводится за сутки в среднем 8 мг альбумина. Состояние, когда суточное выведение альбумина достигает 30 - 300 мг, называют микроальбуминурией; при этом концентрация альбумина в моче равна 20 - 200 мг/л. При ИЗСД микроальбуминурия редко бывает в период 5 - 10 лет после постановки диагноза диабета, а появившись - непрерывно увеличивается, на 15 - 40 % в год. Микроальбуминурия является предвестником диабетической нефропатии, которая развивается через 6 - 12 лет после начала микроальбуминурии.

Лечение сахарного диабета.

В развитии ИЗСД выделяют ряд стадий:

1) генетическая предрасположенность

2) инициация аутоиммунной реакции

3) самоподдерживающаяся аутоиммунная реакция, начало разрушения b-клеток

4) утрата толерантности к глюкозе

5) манифестация диабета, явный диабет у С-пептид-положительных индивидов

6) полная (или почти полная) деструкция b-клеток, инсулинозависимость

7) осложнения диабета

Патогенетические события, специфичные для каждой стадии, являются или могут быть мишенями для средств лечения.

Инсулинотерапия остается основным методом лечения. Она имеет целью поддержание нормогликемии, или, по-другому, компенсацию нарушений складирования энергоносителей, в основном гликогена и жиров.

Инсулинотерапией не удается достигнуть той степени точности регуляции гликемии, которая обеспечивается нормальными островками Лангерганса, Слишком часто случаются эпизоды гипергликемии, а отсюда - гликирование белков и поздние осложнения сахарного диабета. Гипергликемия в течение нескольких дней уже вызывает изменения в капиллярах. Первоначальные изменения могут быть обратимыми, но повторяющиеся эпизоды гипергликемии приводят к необратимым повреждениям. Поэтому остаются актуальными поиски новых методов лечения диабета.

Стимуляция регенерации островков Лангерганса как возможный метод лечения диабета.

В поджелудочной железе человека содержится 104-106 островков Лангерганса, или примерно 1,5% объёма железы. Около 75% клеток островков приходится на b-клетки, синтезирующие инсулин. Примерно 20% составляют a-клетки, синтезирующие глюкагон.

Островки при эмбриогенезе развиваются из эндодермальных клеток, находящихся в эпителиальном слое протоков поджелудочной железы. У взрослых пролиферативная активность островков весьма ограничена, и все же их количество может увеличиваться, причем двумя путями: путем пролиферации уже существующих b-клеток или путем дифференцировки из клеток протоков. Дифференцировку и пролиферацию стимулируют некоторые факторы роста - пролактин, гормон роста, бетацеллюлин (белок семейства эпидермальных факторов роста), белок REG (лектин С-типа, экспрессируемый островками).

Неудовлетворительные результаты лечения ИЗСД иммуномодуляторами, возможно, объясняются именно недостаточной пролиферативной активностью b-клеток. Недавно было найдено, что одновременное подавление иммунного процесса и стимуляция пролиферации b-клеток оказывается более эффективным при лечении диабета у мышей линии NOD. В качестве иммуномодулятора применяли линомид (хинолин-3-карбоксамид), а в качестве стимулятора пролиферации b-клеток - белок Reg, экспрессирующийся в панкреатической ацинарной ткани. Каждый из этих агентов по-отдельности ослабляет проявления сахарного диабета на ранних стадиях развития болезни, в то время как на более поздних стадиях такой же эффект достигается лишь при одновременном применении линомида и белка Reg. При этом отмечено увеличение количества островков в поджелудочной железе, количества b-клеток в островках и содержания инсулина в железе. Возможно, эти данные указывают путь к разработке эффективных методов лечения ИЗД.

Предсказание и предупреждение сахарного диабета

В настоящее время ИЗСД рассматривается как многофакторное заболевание, обусловленное и наследственной предрасположенностью, и влияниями среды обитания. В западных странах примерно один из 300 индивидов случайной выборки заболевает ИЗСД, а среди родственников первой степени родства больных ИЗСД заболевает один из 20 индивидов. Если один из монозиготных близнецов болен ИЗСД, то риск заболевания другого близнеца оценивается в 30 - 50% в течение шести лет (по другим данным - до 90%). Т.о. предрасположенность к болезни имеет генетическую основу. В целом, по примерным оценкам, заболеваемость на 80% определяется генотипом и на 20% - факторами среды.

ИЗСД является полигенной болезнью; у мышей найдено более десяти генных локусов, определяющих предрасположенность. У человека в наибольшей мере восприимчивость к ИЗСД зависит от генов ГКГ, и в особенности - от полиморфизма HLA-генов, кодирующих белки класса II (гены DP, DQ и DR в коротком плече хромосомы 6). Гены HLA являются наиболее полиморфной генетической системой популяций человека. С нарушением функций этой системы связаны многие аутоиммунные заболевания, и в том числе ИЗСД.

Метод полимеразной цепной реакции позволяет быстро и точно определять наличие того или иного аллеля в геноме и проводить массовые исследования распределения аллелей среди индивидов популяции. При этом обнаружилось, что у больных ИЗСД встречаемость аллелей ГКГ класса II существенно отличается от встречаемости тех же аллелей у здоровых людей. Некоторые аллели ассоциированы с ИЗСД, т.е. часто встречаются у больных; очевидно, они и определяют предрасположенность к болезни. И наоборот, есть аллели, которые почти не встречаются у больных ИЗСД; их рассматривают как снижающие предрасположенность, протективные аллели. Интересно, что протективные аллели являются доминантными по отношению к предрасполагающим. Еще более ясно связь между генотипом и ИЗСД проявляется, если учитывать распределение не отдельных генов, а комбинаций нескольких генов.

Результаты исследований генома позволяют надеяться, что можно будет с высокой вероятностью предсказывать, заболеет ли ИЗСД данный индивид. Однако предстоит еще очень большая работа по изучению влияния отдельных генов и их комбинаций на предрасположенность к ИЗСД. Дело осложняется тем, что предрасполагающие и протективные генотипы неодинаковы у разных этнических групп. Давно известна неравномерность распространения ИЗСД в разных регионах мира. Например, в Японии больны 1,7% населения, в России около 5%, в большинстве стран Европы и в США 5 - 12%, в Скандинавских странах Европы около 20%, а в Финляндии даже 35%. Теперь выясняется, что такая неравномерность в значительной мере связана с особенностями распространения аллелей генов HLA в геноме разных этносов. Например, в Эндокринологическом Научном Центре РАМН выполнены исследования по распространенности аллелей локусов DR и DQ у больных ИЗСД и здоровых доноров трех этнических групп - европеоидной (русские), монголоидной (буряты) и смешанной евро-монголоидной (узбеки). Заболеваемость ИЗСД у русских и узбеков от 1,5 до 5 на 10000, у бурят примерно в 10 раз ниже. Найдены генотипы предрасположенности к ИЗСД как общие для всех трех групп, так и этноспецифические.

Таким образом, необходимо определять генотип каждой этнической группы, а нарастающее смешение этносов вносит дополнительные сложности. Тем не менее, это направление исследований, безусловно, перспективно. Оно, в частности, может оказаться полезным для выяснения механизма развития аутоиммунной реакции, ведущей к гибели b-клеток, и могут быть обнаружены молекулярные мишени для лекарственного воздействия на процесс. Возможность предсказания ИЗСД позволит применять методы генетической консультации для предупреждения рождения детей, предрасположенных к заболеванию ИЗСД. Наконец, эти исследования перемещают задачу предупреждения ИЗСД у детей, родившихся с предрасполагающим генотипом, в разряд самых актуальных, и одновременно создают основу для решения этой задачи.

В настоящее время больной ИЗСД попадает в поле зрения врача при появлении клинических признаков, т.е. после того, как в течение нескольких лет до этого в результате аутоиммунного процесса уже погибло около 80% b-клеток.

Если проводить обследование всех новорожденных на генетическую предрасположенность к ИЗСД, то детей с неблагоприятным генотипом можно взять под наблюдение и принимать предупредительные меры при угрозе начала аутоиммунного процесса.

Способы предупреждения диабета тоже еще только предстоит разработать. В экспериментах на животных такие результаты уже получаются, причем довольно простыми методами. Например, у мышей линии NOD с высокой генетической предрасположенностью к диабету удается предотвратить болезнь диетой, не содержащей некоторых белков, инфицированием многими вирусами, однократным введением адъюванта Фрейнда или BCG, введением пептидов инсулина. В более отдаленной перспективе могут быть разработаны методы генотерапии.

 

Ваша оценка: Нет Средняя: 5 (4 голосов)

Настройки просмотра комментариев

Выберите нужный метод показа комментариев и нажмите "Сохранить установки".

Какое отношение ГАД - глутаматдекарбоксилаза имеет к диабету?

Какое отношение ГАД - глутаматдекарбоксилаза имеет к диабету?

ГАД - глутаматдекарбоксилаза, фермент, который принимает участие в метаболизме глутаминовой кислоты в организме человека и животных. Одним из свойств этого фермента является его способность связывать аутоантитела, возникающие у человека в ходе аутоиммунного разрушения β-клеток поджелудочной железы. Таким образом, при наличии в крови человека антител к глутаматдекарбоксилазе можно говорить об идущем в организме аутоиммунном процессе распада инсулин-продуцирующих клеток поджелудочной железы. Наличие антител к GAD проявляется за 5-8 лет до первых проявлений аутоиммунного диабета 1 типа.

Считается, что антитела исчезают из крови через 1.5-2 года от начала заболевания, т.к. к этому времени все клетки разрушаются и антитела более не вырабатываются. Таким образом, наличие высокого титра антител говорит о развитии сахарного диабета 1 типа и идущем процессе разрушения β-клеток поджелудочной железы, вместе с тем, высокий титр этих антител говорит о незавершённости процесса аутоиммунной деструкции.

В чем сущность теста на C-пептид?

В чем сущность теста на C-пептид?

Об инсулинсекретирующей способности островкового аппарата поджелудочной железы можно косвенно судить по уровню С-пептида в крови, который перед секрецией инсулина отщепляется от него и попадает в кровь в одинаковых количествах с активным инсулином. Инсулин на 50% связывается в печени, имея время полужизни в периферической крови около 4-х минут. После забора крови для определения уровня инсулина анализ должен быть произведён не позднее, чем через 4-6 часов. С-пептид из кровотока печенью не удаляется и имеет время полужизни около 30 минут. Кроме того, он не связывается клеточными рецепторами на периферии. Поэтому определение уровня С-пептида является наиболее надёжным тестом для оценки функции инсулярного аппарата. Кроме этого, С-пептид является наиболее точным показателем для дифференциальной диагностики СД-1 у взрослых. Почти в 10% случаев у молодых взрослых неправильно устанавливается тип СД, а именно: СД-2 вместо СД-1. Уровень С-пептида натощак менее 0,4нмоль/л (1,2нг/мл) с высокой вероятностью свидетельствует о поздней манифестации СД-1. Уровень С-пептида может быть определён и на фоне стимулирующих проб. Для стимуляции может быть использован приём пищи, ОГТТ и глюкагон.

Артериальная гипертензия и гиперинсулинемия – есть ли связь? Помогает ли резистентный крахмал похудеть? Синдром поликистоз яичников (СПКЯ) связан с инсулином и лептином Инсулинорезистентность: друг или враг? Биохимия инсулина и инсулинзависимого сахарного диабета